传染病学 疟疾(讲稿)

疟

疾

医院感染科教研室

疟疾是由按蚊叮咬传播疟原虫引起的寄生原虫病。间日疟和卵形疟隔日发作，常有复发；三日疟每三日发作一次；恶性疟发热不规则，常无复发，严重者可导致脑型疟疾。概述疟原虫→人血→肝细胞内寄生繁殖→红细胞内繁殖→红细胞成批破裂→间歇性寒战、高热、大汗后缓解。2病原学疟原虫间日疟原虫（可复发）卵形疟原虫（可复发）三日疟原虫恶性疟原虫(临床表现重）3生活史两阶段无性生殖（人体内）有性生殖（蚊体内）两宿主中间宿主（人）终宿主（蚊）4

肝细胞内的发育迟发型：间日疟卵型疟5红细胞内的发育689101112131415【病原学】16在蚊体内的发育阶段

1718疟原虫生活史蚊体发育期人体发育期红外期红内期配子体配子体环状体滋养体裂殖体裂殖子裂殖子裂殖体动合子卵囊子孢子子孢子19红外期裂殖子环状体大滋养体未成熟裂殖体8~10h配子体♀♂成熟裂殖体48h红内期裂殖子红细胞内发育期（间日疟原虫）20疟原虫生活史21疟原虫的种类与形态1、种类：间日疟原虫三日疟原虫恶性疟原虫卵形疟原虫2、形态：滋养体裂殖体配子体22疟原虫的滋养体（一）环状体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫23疟原虫的滋养体（二）大滋养体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫外周血不易发现24疟原虫的裂殖体（一）未成熟裂殖体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫25疟原虫的裂殖体（二）成熟裂殖体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫26疟原虫的配子体（一）雌配子体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫27疟原虫的配子体（二）雄配子体间日疟原虫恶性疟原虫三日疟原虫卵形疟原虫28午前午后午前午前午前午后午后午后间日疟恶性疟36℃第一日第二日第三日第四日40℃36℃40℃内脏内脏疟疾的疾病过程29疟原虫的生活史应明确以下几点：(1)当疟原虫在人体肝细胞和红细胞内增殖时,临床上无明显表现.(2)迟发型子孢子在肝细胞内的发育是复发的根源.(3)间日疟和卵形疟有复发，恶性疟和三日疟无复发.(4)红细胞破坏,大量裂殖子、疟色素及代谢产物释放入血,引起疟疾发作.30疟原虫的生活史应明确以下几点：(5)周期性发作:一部分裂殖子再侵入红细胞内增殖后再释放入血.(6)裂殖子经3-6代增殖后发育成雌雄配子体时,具有

传染性.(7)人为中间宿主,蚊为终宿主.(8)肝细胞内期：复发、潜伏期有关.(9)RBC内期：周期性发作有关.31流行病学传染源疟疾患者和带疟原虫者（血液含成熟配子体）传播途径主要途径—蚊虫叮咬皮肤传播媒介—按蚊（中华按蚊）输血32流行病学人群易感性普遍易感免疫力不持久各型疟疾间无交叉免疫性反复多次感染，再感染时症状轻33流行病学流行特征地区性：热带和亚热带>温带流行分布：间日疟>恶性疟>三日疟>卵形疟季节性：夏秋季34发病机制疟原虫在肝细胞和RBC内发育阶段一般无症状。典型症状—成批细胞破裂（裂殖子、细胞因子及代谢产物入血）间歇性发作—裂殖子侵入新的红细胞。带疟原虫者—经反复发作或重复感染后可获得一定的免疫力，此时虽有小量疟原虫增殖，可无疟疾发作的临床症状。35发病机制疟原虫的种类决定发病及症状的严重程度恶性疟—

任何年龄RBC（>20%RBC）（106/mm3）巨量疟原虫血症，最严重的疟疾类型间日疟—

年幼RBC（<25000/mm3）卵形疟—

年幼RBC（<25000/mm3）三日疟—

衰老RBC（<10000/mm3）36发病机制疟原虫在宿主体内长期存在，在自然界持续传播的原因：生活史特点繁殖周期中产生巨大数量的子代抗原多样性37病理解剖RBC增大及粘附—微血管堵塞脑组织水肿，充血（脑型疟）肾损害肺水肿单核—巨噬细胞系统有明显疟色素沉着细胞因子的作用：TNF-α、γ-IFN

微血管病变、细胞破坏后释放的代谢产物、细胞因子有重要病理意义

38临床表现潜伏期：

间日疟及卵形疟为13—15d

三日疟24—30d

恶性疟7一12d39典型疟疾突发寒战高热寒战：持续10min-2h，伴体温迅速上升高热：持续2h-6h，体温可达40ºC

酸痛，乏力，无明显中毒症状,持续2-6小时大汗，体温骤降，自觉症状缓解，乏力，1-2h间歇期间日疟，卵形疟—48h三日疟—72h恶性疟—无规律反复发作多有贫血和脾大40一、疟疾的临床表现疟疾临床上以间歇热、发作期与潜隐期交替、继发贫血和肝脾肿大为特点。疟疾发作的典型的临床表现为周期性寒战、发热和出汗3个连续阶段。人体疟疾典型的临床发作大体可分为潜伏期、前驱期、发作期（发冷、发热、出汗）和间歇期四期。

间日疟临床表现特点

潜伏期：间日疟的潜伏期可有短长差别，短者为11－30天，长者为6－9个月，有报告超过1年者；恶性疟的潜伏期为11－16天。

前驱期：患者有疲乏、头疼、不适、厌食、畏寒和低热。此期镜检多为阴性。发作期：典型的疟疾发作为先冷、再热、后汗。发冷：患者始感四肢和背部发冷，继而周身寒颤，面色苍白、口唇发绀，同时伴头痛、关节酸痛，恶心和呕吐。此时体温开始迅速上升。镜检疟原虫时，大部分为裂殖体和环状体。42

发热：患者脸色潮红，周身燥热，结膜充血，口渴，头痛加剧，体温高者可超过40℃。五岁以下的患儿甚至出现谵妄、惊厥等症。此阶段持续2－4小时。所见的原虫以小滋养体为主。

出汗：可微汗至大汗淋漓。在此期内体温迅速恢复正常，上述各种症状逐渐消失。多次发作后可见脾大（疟疾初发3～4天后脾脏开始肿大）。间歇期：系指前后两次发作的间隔时间。时间长短取决于虫种和免疫力。镜检所见原虫间日疟以大滋养体为主，恶性疟可能在此期查不到疟原虫或查到个别环状体。43

恶性疟临床表现特点

潜伏期11－16天.

多突然发病，无寒战，仅有畏寒感。高热者多见，常伴有头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、贫血等；热型复杂。出汗期不明显。间歇期极短，（由于在裂殖体热外还可有滋聚热，故在48小时内可有二次发热）体温曲线呈“M”型。44恶性疟疾脑型疟疾：恶性疟严重的临床类型，偶见于间日疟临床表现：发热，头痛，意识障碍病因：受染红细胞堵塞脑微血管低血糖：进食不足、疟原虫消耗、奎宁刺激胰岛素分泌细胞因子45脑型疟属于凶险性疟疾，常见于恶性疟，常为儿童及无免疫力的成人死亡的原因。脑型综合征发展往往历时数天，但也有些病人无寒战、发热，而以突然昏迷的首发症状，昏迷持续时间长者达数天，短者达数小时，昏迷常是周期性加重，其他神经系统表现为头痛、颈强直、嗜睡、定向力丧失、共济失调、瞻妄、惊厥、症状性癫痫、偏瘫、截瘫斜视、失语、失明、耳聋等症状，并伴有其他系统多脏器的损伤，未治疗者有密度的原虫血症。脑型疟疾是医学急症，除给予足够的抗疟药外，还应及时对症处理，密切观察。46恶性疟疾肾功衰竭：高疟原虫血症阻塞微血管溶血肺水肿：高疟原虫血症阻塞微血管腹痛：肠道微血管阻塞贫血：大量红细胞破坏47恶性疟病人脾脏48恶性疟病人（巨脾）4950输血后疟疾潜伏期：7-10天主要为间日疟临床表现与蚊传疟疾相同无肝内繁殖阶段，不产生迟发型裂殖体无复发51

疟疾的并发症

常见的并发症有黑尿热、贫血、低血糖、肾功能不全、循环衰竭、肝功能异常、肺水肿、异常出血等。52溶血尿毒综合征(hemolyticurinemicsyndrome)

亦称黑尿热发生原因：为大量的红细胞在血管内溶解破坏加之疟原虫本身及其释放的毒素造成的直接微血管病变所致,抗疟药物(如伯氨喹)亦可诱发.临床表现：寒战、腰痛、酱油色尿等急性血管内溶血症状，严重者出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾功衰竭.53实验室检查血常规：贫血，WBC正常或减少，大单核细胞可增高血涂片（薄片及厚片）：吉姆萨染色骨髓穿刺涂片（阳性率高）其他实验室检查：荧光染色、DNA探针杂交、PCR、血清学方法54实验室诊断疟疾病例的实验室诊断包括：1、

疟疾病原学诊断技术（1）病原学诊断（显微镜血片检查）（2）病原免疫学诊断（快速免疫诊断试条）（3）病原基因检测（PCR）2、疟疾抗体诊断技术（IFA）

55实验室诊断

1.病原学诊断

镜检疟原虫：血检疟原虫迄今仍是确诊疟疾最可靠的方法。恶性疟原虫在周围血液中仅见环状体和配子体（不发热时一般查不到疟原虫），间日疟无论在发作期或间歇期均可见到原虫。因此，选择适当血检时机非常重要。总之，凡是疟疾，最终定能查到疟原虫，不存在没有疟原虫的疟疾。56实验室诊断2．免疫学诊断：(1)循环抗原的检测：快速免疫诊断试条a.快速免疫诊断试条的应用范围：与显微镜检查疟原虫方法相似，主要用于疟疾病人的临床实验室诊断及居民带虫调查。b.快速免疫诊断试条的优、缺点：优点是方便、快速、简单、不需要仪器设备和有经验的检验人员。缺点是价格偏高，检测敏感度常不如显微镜厚血膜检查。57实验室诊断（2）循环抗体的检测：疟疾抗体诊断技术（IFA）

a.间接荧光抗体检测疟疾抗体的意义间接荧光抗体检测是疟疾血清流行病学研究的主要技术之一；主要研究人群的疟疾抗体水平及其变化，以及这些变化与疟疾传播、防治措施之间的关系。

b.间接荧光抗体试验优、缺点：优点是结果可以通过个体或人群的特异性抗体水平的检测，了解特定人群或地区的疟疾流行强度，适合于大样本的检测。缺点是需要荧光显微镜，荧光结果判定存在一定主观因素。58实验室诊断3.分子生物学技术（基因诊断）：PCR和DNA探针已应用与疟疾的诊断疟原虫基因检测（PCR） (1)疟原虫基因检测技术与常规的疟原虫显微镜血片检查和新发展的疟疾快速免疫诊断试条相比，疟原虫基因检测技术有其特殊的技术特点。①具有高度的检测敏感性：疟原虫基因检测敏感性显著高于疟原虫显微镜血片检查和快速免疫诊断试条。②具有高度的检测特异性：疟原虫基因检测特异性也显著高于疟原虫显微镜血片检查和快速免疫诊断试条。③需要较高的实验条件和技术：疟原虫基因检测需要符合标准的实验室，专门的PCR仪和有经验的专业技术人员。59诊断流行病学资料到过疟疾流行区近期有无输血史临床表现：间歇性寒战、高热与大量出汗贫血、脾大脑型疟在疟疾发作数日后出现神志改变溶血尿毒综合征实验室检查60二、疟疾的诊断疟疾诊断是疟疾控制的基础，只有及时、准确地对疟疾病例作出诊断，才能对疟疾病例进行及时、正确、规范的治疗。疟疾诊断包括：

1、临床病例诊断

2、实验室诊断

依据WHO的标准，实验室诊断是疟疾病例确诊的基础。61（一）诊断原则根据流行病学史（曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿、夜间停留或近2周内有输血史），发病时有周期性发冷、发热、出汗等临床症状，脾大等体征，以及实验室结果，予以诊断。62（二）诊断标准根据卫生部和全国疟疾专家咨询委员会所制定的疟疾诊断标准，凡符合以下任何一点即为疟疾：血液中查见有疟原虫；临床症状典型；抗疟药物治疗有效。63

1.病人对为每日发热。2.多数病例在发热前有时间长短不一的寒战或畏寒。3.体温短时迅速上升，持续数小时后很快下降，然后有不同程度的出汗。4.发作有定时性，发热与无热期交迭，出现且有规律。5.间歇期除疲劳无力和略感不适外，一般感觉良好。6.发热多见于中午前后和下午，夜间发作者较少。7.有溶血性贫血症状，其程度与发作次数呈正相关。8.脾肿大,其程度与病程相关，部分病例同时见肝肿大.。9.临床症状一次比一次严重，经多次发作后，又渐次减轻，有“自愈”的趋势（未见有此类病例）。（三）诊断要点64鉴别诊断与发热疾病鉴别：病原学的确定伤寒败血症钩端螺旋体胆系感染尿路感染脑型疟疾与神经系统疾病鉴别中毒性菌痢流行性乙型脑炎65（四）鉴别诊断临床表现不甚典型的患者，需以发热为主要症状的其他疾病相鉴别1.急性上呼吸道感染1.1常在各类季节发病，并有明显的突发性和群体性;1.2发热伴咳嗽、咳痰或无痰、有鼻塞和流涕等上呼吸道感染症状;1.3.多次血涂片镜检疟原虫均呈阴性。662.伤寒：

在部分恶性疟患者中，脉象相对缓慢，与热型不成比例，易与伤寒混淆。惟伤寒热型常呈稽留热，血清肥达氏反应阳性，且抗体滴度渐次增高，且血涂片镜检疟原虫阴性。

3.登革热

起病急骤，体温迅速上升，有畏寒，但少有寒颤，热型呈双峰型，常伴有剧烈头痛及骨、关节、肌肉疼痛尤以大关节如腰、髋膝等处为著。由于其发病季节和流行地区与疟疾交叉，应注意与疟疾相鉴别。674.败血症：因高热伴寒战，大汗和头疼，部分患者甚至出现谵妄、昏迷等症状，易于脑型疟混淆。惟本病的发热无规律，常可在一天内波动数次，临床体检可查见炎症的原发灶或感染原因。血培养可发现病原体，以化脓性细菌多见，血常规中白细胞总数和嗜中性粒细胞显著增高但血涂片镜检疟原虫始终阴性。68脑型应与乙脑、流脑、结脑鉴别69五、疟疾的治疗（一）、有关间日疟临床

和治疗的定义

1、临床治愈（Clinicalcure）

指疟疾急性发作症状消除但疟原虫可继续存在于人体红细胞内。

2、再燃（Reculescence）由残存于人体红细胞内的疟原虫引起，指疟疾病例经治疗后，临床症状消失，但红内期疟原虫未全部杀灭，2个月内再次出现临床症状。70

3、复发（Relaps）由肝细胞内疟原虫休眠子引起，指在上一年流行季节的疟疾病例经治愈后，于第二年非流行季节再次出现疟疾临床症状。

4、根治（radicaltreatment）

指不仅临床症状消失而且包括红内期和肝内期所有疟原虫被消除，使复燃和复发均不能发生。7172（二）、常用抗疟药的种类和药理1）杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物

这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体，达到控制发作和消除临床症状的目的。目前在市场上销售的各种抗疟药除伯氨喹、他非诺喹外均属此类。731、

氯喹

(chloroquine)：

4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。（1）杀虫机理:抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶。（2）主要的副反应：有头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、精神异常，可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用。742、喹哌（piperaquine）

与氯喹相似，也为4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。（1）杀虫机理:与氯喹相似，但无交叉耐药性。（2）主要的副反应：为头昏、头痛、乏力、恶心、呕吐等，可使血清谷丙转氨酶（ALT）升高，肝病患者及孕妇慎用。753.青蒿素类衍生物

倍帮萜内酯类新型抗疟药，较易通过血脑屏障，常用于治疗抗性恶性疟。其作用迅速，但代谢也快，治疗后复燃率较高。主要有蒿甲醚，青蒿琥酯和双氢青蒿素。（1）蒿甲醚（artemether）

具有速效、低毒等优点，有口服型和注射型，因脂溶性，需肌肉注射。76

（2）青蒿琥酯（artesunate）有口服型和注射型，因水脂？溶性，需静脉注射；静脉注射时，先用于5%碳酸氢钠溶液溶解，再用适量葡萄糖稀释后作用静脉注射。（3）双氢青蒿素（cotecxin）口服型，口服后吸收良好，1-1.5小时即达血高峰浓度，血浆半衰期仅为2小时，具有吸收快。分布广，代谢和排泄迅速的特点。77杀红细胞配子体和肝内迟发型子孢子的药物

1目前国内只有伯氨喹.2国外他非诺喹治疗伯氨喹(primaquine)

8—氨基喹啉类药物，是目前临床用于间日疟根治的药物。（1）杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶Ⅱ而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。（2）主要副反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血。79（三）疟疾治疗方案目前，在我国中部地区当地流行的间日疟存在短潜伏期+长复发期以及长潜伏期+短复发期两种间日疟原虫株，同时还存在从我国云南和海南以及从国外输入的抗药性恶性疟。因此，在我国中部地区的疟疾治疗包括：

1、间日疟的临床治疗

2、间日疟的休根治疗（春季抗复发治疗）

3、输入性恶性疟的治疗801、间日疟临床治疗方案（1）氯喹/伯氨喹八日疗法（成人剂量）：总剂量2.5g氯喹加180mg伯氨喹

氯喹第1天：1g；6小时后0.5g

第2天：0.5g第三天0.5g

伯氨喹每天：13.2mg（每天3次）连服8天81氯/伯八日疗法（儿童剂量）：

中国不同年龄组儿童氯喹、伯喹推荐剂量年龄Y氯喹剂量（150mg/片）伯喹剂量（7.5mg/片）总剂量D1D2D3总剂量每天剂量均等＜1慎用1~4210.50.54连服8天5~7421188~13631.51.516＞14842224（成人剂量）82

在重点流行区，为减少下一个流行季节的起始传染源，可根据不同情况采取扩大的春季休根治疗：两年疟史病例；病人及其家属；病人、家属及其四邻；以村为单位进行全民服药。83

（1）科泰复（双氢青蒿素哌喹片）：为我省目前治疗恶性疟的首选药物。总剂量8片(每片含双氢青蒿素40mg和哌喹320mg)

首日2次，每次2片；第2-3天每天1次，每次2片，（2）蒿甲醚7日疗法总剂量蒿甲醚640mg加伯氨喹45mg蒿甲醚第1天：160mg；第2-7天：每天80mg；另加伯氨喹22.5mg/每天，连续2天。

3、输入性恶性疟的治疗3、输入性恶性疟的治疗

（3）重症恶性疟的治疗方案蒿甲醚肌肉注射：每天肌注1次，每次80mg，连续3－5天，首剂加倍。若原虫密度大于15万/ul，首剂给药后4－6小时，在给予80mg肌注。能口服时改口服至7天。

854、青蒿素药物为基础的

联合用药或复方（1）目的：减缓恶性疟原虫对青蒿素药物的抗性缩短治疗疗程降低治疗费用（2）青蒿素类药物加长半衰期抗疟药青蒿素类药物加哌喹或奈酚喹（3）青蒿素类药物加短半衰期抗疟药青蒿素类药物加咯奈啶86

治疗的一般原则1、早期治疗：凡疟疾病人一定要及时治疗，对无免疫力的恶性疟尤需及时，以免转为脑型疟。2、全程足量：所有病例均需全程足量以防复发或复燃。3、给药途径：一般患者均适用口服给药，凶险型疟疾患者应酌情以注