盐酸环丙沙星的中间体2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

盐酸环丙沙星的中间体2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

0氟氯苯乙酮的合成2.4-5-氟二氯-醚（以下简称氟二氯-醚）是氟二氯二氯二氯甲烷合成的中心。1983年，德国拜耳公司开发了一种名为避诺基的抗菌药物。这种药物具有独特的抗菌作用，因此深受喜爱，促进了环氧丙烯酸酯的快速发展。1988年世界销售额为1.25亿美元,1990年达到8亿美元,目前,已成为世界产量最大的抗菌药物之一。由于盐酸环丙沙星需求量大,为了降低生产成本,其中间体氟氯苯乙酮的合成方法和工艺一直受到普遍的关注。早期氟氯苯乙酮的合成方法和工艺是以合成氟氯苯甲酸的中间步骤提出的。国际上,德国的拜耳公司首开先河,并在中国申请专利,随后西班牙和中国[4,5,6,7,8,9,10,11,12]也开展了大量的研究工作,其中文献[7,10-11]对氟氯苯乙酮的合成工艺进行了专门的研究和探讨,对其反应的最佳条件进行了选择和优化。经过二十多年的发展,氟氯苯乙酮的合成工艺取得了不断的进展。1以2,4-二氯氟苯为原料Friedel-Crafts酰基化反应是制备芳香酮类的重要的方法之一,该反应具有不发生重排、产物单一、产率高等优点,因而成为制备芳酮的主要方法。氟氯苯乙酮的合成方法根据其酰化剂的不同大致分为三种:1)以乙酸为酰化剂:LopezMolina等以2,4-二氯氟苯(下称氟氯苯)为原料,乙酸作酰化剂,在DMF和SOCl2中,于0℃条件下回流,再与三氯化铝在-10~120℃发生反应,所得产率约为84%。该方法生产成本偏高,不适于工业化生产,因而后来逐渐被淘汰。2)以乙酸酐为酰化剂:早期文献报道以氟氯苯为原料,乙酸酐作酰化剂,以三氯化铝为催化剂发生Friedel-Crafts酰基化反应,产率仅为29%。该方法产率太低,在生产中失去竞争力,因而也遭淘汰。3)以乙酰氯为酰化剂:氟氯苯乙酮的合成方法中以乙酰氯为酰化剂的报道有很多[4,5,6,7,8,9,10,11,12],都是先将氟氯苯和三氯化铝在反应器中混合,然后再缓慢滴加乙酰氯,于10~150℃条件下反应1~3.5h,收率70~89.6%。该方法成本低、产率高,因而被普遍采用,目前工业生产大多采用这种方法。2氯化铝的合成文献[7,11-12]对以乙酰氯为酰化剂的氟氯苯乙酮合成方法的反应机理进行了探讨,认为该反应为Friedel-Crafts酰基化反应。具体反应机理如下:1)乙酰氯与催化剂三氯化铝生成碳正离子中间体:2)碳正离子中间体与氟氯苯发生酰化反应,生成的芳酮与三氯化铝形成络合物:3)络合物水解分离出氟氯苯乙酮:从上述反应历程可知,用酰氯生成的芳酮总是与三氯化铝形成摩尔比为1:1的络合物,而与芳酮络合的三氯化铝不再具有催化作用。因此,进行本反应时,每摩尔酰氯在理论上要消耗1mol三氯化铝,而实际上三氯化铝的用量通常要过量10%~15%。此外,水解时反应释放较大的热量,故水解反应需在一定量的冰水混合物中进行,以避免局部过热。3氟氯仿苯乙酮合成氟氯苯乙酮的合成工艺主要包括氟氯苯乙酮的合成和后处理两个步骤。3.1反应条件的选择据文献报道,根据其升温程序不同可分为一阶升温工艺和二阶升温工艺:1)一阶升温工艺。弗里兹等将1mol的氟氯苯和1~3mol的乙酰氯和1~3mol的三氯化铝加入反应器中,在10~150℃下发生Friedel-Crafts酰基化反应。戴桂元等先将氟氯苯和三氯化铝加入三颈瓶中,搅拌下于30~40℃滴加乙酰氯,升温至120℃反应2h,原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:3.5:2.0,收率为78%。祁争健等对氟氯苯乙酮的合成工艺进行了详细的探讨,对该工艺的投料配比、反应温度、反应时间和催化剂进行了研究和优化选择,得出了最佳工艺条件:原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.5:1.5,反应温度110~120℃,反应时间2h。同时也对AlBr3、AlCl3、FeCl3和BF3在该反应中的催化性能进行了比较。结果表明,用AlBr3和三氯化铝作催化剂时所得氟氯苯乙酮的产率较高,但由于AlBr3的价格昂贵,因而采用三氯化铝,最佳反应条件收率达80%。张跃臻等采用先在三颈瓶中加入氟氯苯和三氯化铝,再缓慢滴加乙酰氯,于60℃反应2h,原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.48:2.34,得到收率为84%。李和平等则是先将氟氯苯、三氯化铝和乙酰氯加入反应器中,于140℃搅拌3h,原料配比为氟氯苯:氯化铝:乙酰氯=1:2.5:1.5,收率达89.6%。1997年南京金陵化工厂的张启兴对氟氯苯乙酮合成的工艺条件进行了研究和优化,得出最佳反应条件:氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.54:1.54,反应温度115~120℃,反应时间3h,产率大于80%。同年,赵宝珍等也对氟氯苯乙酮的合成工艺进行了研究和探讨,将氟氯苯、三氯化铝和乙酰氯投至反应器中,搅拌下升温至135~140℃,保温反应1h,收率为80%。2)二阶升温工艺。唐维高等在冰水冷却下向氟氯苯和三氯化铝的混合物中滴加新蒸馏过的乙酰氯,搅拌下逐渐升温至110℃,反应1h,再升温至120℃反应1h,原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.38:1.67,收率75%。郭惠元等将氟氯苯和三氯化铝加入反应器中,搅拌下滴加新蒸馏的乙酰氯,控制滴加速度使反应器内温度不超过40℃,滴加完后于同温下搅拌1.5h,于120~125℃搅拌2h,原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.48:1.52,收率80%。张虹等先是将氟氯苯和氯化铝加入反应器中,搅拌条件下缓慢滴加乙酰氯,升温至110℃,保温1.5h,再升温至一定温度,保温2h,原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2.47:1.84,收率70%。3.2u3000酸性刑法的萃取文献[1,4-12]报道的后处理方法大致相同:水解※萃取※脱溶剂※减压分馏,只是水解条件、萃取剂和减压分馏过程中的压力与温度有所差别。1)水解条件。弗里兹、戴桂元、郭惠元、张跃臻、张虹和张启兴以及赵宝珍等人用冰水混合物水解;唐维高等将反应后的混合物倾入加有HCl的酸性冰水中水解;祁争健等趁热将物料倾入一定量的酸性冰水混合物中;李和平等采取将反应混合物冷却后倾入有浓盐酸的碎冰中水解的方法。2)萃取剂。弗里兹用CH2Cl2或HCCl3萃取;唐维高、戴桂元、张跃臻、李和平和张启兴等用CH2Cl2萃取;郭惠元等用氯仿萃取;赵宝珍等用甲苯萃取。3)减压分馏的压力与温度。唐维高等减压蒸馏收集(100~120)℃/1.33kPa的馏份,含量大于98%;戴桂元等收集(90~92)℃/67Pa馏份;郭惠元等收集(90~94)℃/0.27kPa馏份;张跃臻等收集(120~125)℃/0.2kPa馏份,含量93%;李和平等收集(89~91)℃/660Pa的馏份;张启兴收集(120~125)℃/2.0kPa的馏份,含量大于98%;赵宝珍等收集(110~120)℃/0.67kPa馏份,含量大于95%。4氯化铝用量的影响文献报道的氟氯苯乙酮合成工艺,虽然收率较高70%~89.6%,但具有两大缺点:(1)催化剂三氯化铝的用量太大。由反应过程可知,发生反应后生成的氟氯苯乙酮能与三氯化铝形成1:1的络合物,而与氟氯苯乙酮络合的三氯化铝不再具有催化作用。因此,进行本反应时,1mol乙酰氯