基于混料均匀设计法的当归超微粉直接压片工艺研究

基于混料均匀设计法的当归超微粉直接压片工艺研究

当归是一门辩证的植物，当归是女神（olys.）根系的干燥根。当归片由《中药部颁标准》第20册(WS3-B-3819-98)收载,用于治疗血虚引起的面色萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、肠燥便秘,有较好的疗效。当归片是单味中药当归经制备浸膏后混以原药材粗粉以及大量的淀粉、蔗糖等传统辅料经过湿法制粒压片制成,制备工艺繁琐。其所含主药比例小,服用量大,给患者带来不便;且因为含有糖粉,不适用于胃病、糖尿病患者。因此,笔者对当归进行超微粉碎,增强当归的溶解性、分散性、吸附性、化学反应活性,用新型辅料取代淀粉、蔗糖等传统辅料,运用粉末直接压片法制备新型当归片,简化了工艺,减少了服用量,扩大了适用人群。1材料表面1.1粉碎机与单冲压片机FZ102型微型植物试样粉碎机(北京中兴伟业仪器有限公司);HMB-701型重压研磨式超微粉碎机(北京环亚天元机械技术有限公司);DP30型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);GSL-101BI型激光颗粒分布测量仪(辽宁仪表研究所有限责任公司);YPJ-200A型片剂硬度计(上海精密仪表有限公司);JB-Ⅱ型智能崩解仪(天津市鑫洲科技有限公司)。1.2自然样品、阿华粉、纤维素当归天津市天宏医药有限公司提供经天津大学药学院生药系高文远教授鉴定为真品);预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠及微粉硅胶(山东聊城阿华制药厂);微晶纤维素(天津奥凯化工有限公司);其余试剂均为分析纯。1.3软件数据处理系统DPS8.01版(中国数学会均匀设计分会)。2方法和结果2.1超微粉粒度的测定具体工艺流程见图1。应用激光颗粒分布测量仪测量当归超微粉的粒度,D(V,50)=1.942μm,D(V,90)=5.943μm,可见粒径分布均匀。当归超微粉的粒径分布曲线见图2。2.2填充剂的选择2.2.1吸湿性测定测定取一定量的当归超微粉,编号为1号。同时,取一定量的当归超微粉3份,分别与微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖按2∶1混合均匀,过80目筛,制得不同处方的药粉,分别编号为2、3、4号。置无水硅胶干燥器内恒重48h。将底部放有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温培养箱24h,此时干燥器内的相对湿度为75%。在已干燥恒重的称量瓶底部放入约2厚的药粉每个处方3份准确称量后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内,将称量瓶盖打开,于25℃恒温培养箱保存72h,定时称量,计算吸湿百分率。结果详见表1。吸湿试验表明,当归超微粉有较强的吸湿性,加入一定量填充剂乳糖后的吸湿程度略小于微晶纤维素,但是一旦吸湿,则不能维持药物的粉末状而液化成半固体状态;微晶纤维素的吸湿性略高于乳糖,但吸湿后药物仍维持其粉末状,外观变化不大。2.2.2其他填充剂的硬度和硬度分别称取“2.2.1”项下4个处方的粉末,用单冲压片机进行压片,并检测硬度,测得1~4号处方压片所得的硬度分别为(26.7±3.3)、(68.3±3.3)、(38.3±3.3)、(66.7±3.3)N。硬度测定结果表明,微晶纤维素或乳糖作为填充剂的硬度高于其它片剂,且片面光滑、完整,其中微晶纤维素对硬度的影响最明显;而且该辅料还具有较好的黏合性和崩解性。综合考虑以上因素,笔者选定微晶纤维素作为微粉化当归片剂的填充剂。2.3崩解时间分析称取一定量当归超微粉3份,分别加入5%的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉制成3种不同处方的药粉,用单冲压片机进行压片,崩解时间按照2005年版《中国药典》规定进行操作,测得崩解时间分别为16.33、24.08、35.36min,而不加任何崩解剂的片剂崩解时间远大于30min。因此,笔者选用崩解性能最佳的羧甲基淀粉钠(CMS-Na)作为崩解剂。2.4休止角测定取一定量的当归超微粉3份,分别加入2%的微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉,室温下混合研磨均匀,测定3种粉体的休止角,其分别为(36.7±0.4)°、(39.1±0.7)°、(40.8±0.6)°,而未加润滑剂的当归超微粉休止角为(46.1±0.9)°。结果表明,微粉硅胶具有较好的润滑性,故笔者选用微粉硅胶作为润滑剂。2.5均匀设计试验，混合材料2.5.1因素边界约束均匀设计在制剂处方筛选和优化方面应用广泛。混料均匀设计是在试验过程中,把处方中的某一组分在处方中所占的比例(Xi)作为因素之一,并令所有因素总和为1的一种试验设计方法。表示为:进一步对其进行边界约束,表示为:0≤Ai≤Xi≤Bi(i=1,2,......,n;Ai、Bi是常数)通过合理安排试验,得到评价指标(Y)对Xi的回归方程,计算最佳配比。2.5.2约束条件及试验方案根据粉末直接压片工艺对辅料的要求以及初步筛选结果,笔者选定的处方为以当归超微粉末(A)为主药,微晶纤维素(B)为填充剂,羧甲基淀粉钠(C)为崩解剂,微粉硅胶(D)为润滑剂。笔者设定相应约束条件为50%≤XA≤70%、20%≤XB≤40%、0%≤XC≤10%、0%≤XD≤5%,XA+XB+XC+XD=100%。运用DPS数据处理系统经过迭代运算和寻优,采用U12(12)4表设计试验方案,并按照设计的试验方案中的处方组成配制原、辅料,充分混合均匀后直接用单冲压片机压制成片,片径8mm,片重250mg,转速30r·min-1,并测定片剂的各项指标。结果详见表2。2.5.3硬度及硬度(1)片重差异:分别取各组药片各20片,精密称定,计算均值以及RSD值。(2)硬度:分别取各组药片各6片,用硬度计测试硬度。(3)崩解度和脆碎度:分别按照2005年版《中国药典》(一部)附录进行操作。2.5.4综合评价的多指标2.5.5组x3将表4结果输入计算机,用DPS数据处理系统进行回归分析,得到回归方程为Y=18.04027301—847.1127015X4+122.79025883X2×X2+579.4752994X3×X3—107.19906982X1×X2—168.05442121X1×X3+1191.2853801X1×X4+2253.8763095X3×X4(r=0.9998),显著水平P=0.0017,自由度df=7。对回归方程各回归系数检验结果详见表5。2.5.6最佳处方选择结果分别求Y对X1、X2、X3、X4的偏导数,并令其为0,综合分析,求得最优组方比例为55.46∶35.01∶8.69∶0.84。2.6过饱和溶液的稳定性将按照优化处方配制好的粉末干燥至恒重后,加入到已恒重的的称量瓶底部,厚度约2mm,准确称量后置于分别盛有7种不同浓度硫酸和不同盐的过饱和溶液的干燥容器内(称量瓶盖打开,每个容器中放样品3份),于25℃恒温培养箱中保持72h后称量,计算吸湿百分率。以吸湿百分率(%)为纵坐标,相对湿度(RH%)为横坐标作图,曲线两端的切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度,约为76.1%。因此,在实际生产中必须控制环境的相对湿度在76.1%以内。临界相对湿度测定结果见图3。2.7优化处方的计算取一定量按优化处方配制好的粉末3份,测定其休止角(θ),结果为(38.3±0.4)°。实际生产中θ<40°就可满足生产过程中流动性的需求,因此该优化处方可用于粉末直接压片。按照上述最优组方进行粉末直接压片,并对片剂进行测定。结果详见表6。由此计算出综合评分值Y为8.633。另外将10554620350130086940.0084代入回归方程,求得Y=8.632,可见预测值与试验值基本符合。3种新的配方优化方法超微粉碎技术是近年来国际上发展起来的一项新技术。中药进行超微粉碎后,细胞壁被打碎,细胞内的有效成分能够更加完全、迅速地释放出来,可极大的提高中药的生物利用度,提高药效,也给中药现代化带来了契机。目前,对于中药超微粉碎的研究仅停留在中药材,未见其应用在制剂方面的报道。本文首次采用粉末直接压片法制备当归超微粉片,对传统的当归片进行改良,既提高了制剂本身的性能,又简化了过去繁琐的湿法制粒压片制备工艺,还避免了在制备过程中湿热作用对药物有效成分的破坏。传统的当归片由于植物性纤维含量过多,可压性差,往往出现松片、裂片、麻面等质量问题,通过超微粉碎对当归的加工后压制的片剂,片面光洁,硬度和成型性均有显著改善。本研究采用混料均匀试验设计和回归分析处理,能更加精确地求解最佳处方配比;多指标综合评分法对片剂质量进行评价,具有更好的均衡性和客观性,为处方设计和成型工艺研究提供了可靠的基础数据。试验测定处方药粉的临界相对湿度为76.1%,为生产过程中车间环境相对湿度的控制提供了依据。笔者还在相同的辅料处方和工艺条件下,采用当归普通粉末为原料制备了普通片剂,与超微粉片进行对比研究。累积溶出试验结果表明,当归超微粉片的溶出参数T50,TD(分别为药物溶出50%和63.2%所需时间)比当归普通片分别缩短了47.8