中药药理学第十四章止血药授课教案

《中药药理学》第十四章止血药授课教案授课章节第十四章

止血药授课学时2讲授办法多媒体教学条件多媒体教学目的：1.

通过本章内容的学习，使学生理解止血药的概念、分类、临床适应症及惯用的实验办法；2.

理解出血的病因病机，掌握止血药的重要药理作用和作用机制；3.

掌握三七的重要药理作用、作用机制、物质基础及当代应用。教学重点、难点：1．重点止血药的重要药理作用，出血证的中医病机。2.

难点三七的重要药理作用、作用机制、物质基础及当代应用。教学要点：第一节概述1．止血药的概念及临床适应症。2.

出血证的中医病机。3.

止血药的重要药理作用及作用机制。第二节惯用药品1．三七的重要化学成分。2．与功效主治有关的药理作用。3.

其它药理作用。4.

当代应用及不良反映。思考题/作业：1.止血药的重要药理作用。2.三七的重要化学成分。3.三七止血、抗血栓作用及机制。4.三七对心血管系统的影响及机制。5.三七的当代应用。教学小结：

第十四章止血药第一节概述凡能增进血液凝固,制止体内外出血的药品,称为止血药。重要用于多个因素引发的血不循经溢于脉外造成的出血证，如咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及创伤出血。根据止血药的重要性能，大致分为凉血止血（大蓟、小蓟地榆等）、化瘀止血（三七、茜草等）、收敛止血（白及、仙鹤草等）、温经止血（艾叶、炮姜等）四类。当代医学将出血分为破裂性出血和漏出性出血两种。破裂性出血常见于心脏和较大的血管，普通出血量较多。另外，创伤性出血亦是出血的常见因素。出血较快速，若出血量超出循环血量的20-25％可发生失血性休克。漏出性出血重要因毛细血管和毛细血管后静脉通透性增加，血液经扩大的内皮细胞间隙和受损的基底膜漏出于血管外，称为漏出性出血。出血比较缓慢，出血量较少。血管受损——缺氧、毒素、败血症等；血小板减少或功效障碍——再障、白血病、原发性血小板减少性紫癜等。另外，血小板先天性功效障碍，血小板黏附和黏附能力缺点等亦是漏出性出血的因素。凝血因子障碍——先天性的，如血友病Ⅷ、Ⅸ缺少；肝脏病变引发的凝血酶原、纤维蛋白原、V因子的减少等。血液的生理存在凝血和抗凝血两种对立统一的过程。两者相辅相成以保持动态平衡，使血液能在血管内不停地流动，也能在损伤的局部快速凝血止血。止血药基本作用环节重要以下：一、作用于局部血管槐花收缩局部小血管，减少毛细血管通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗性；三七、小蓟、紫珠收缩局部小血管；白茅根减少毛细血管通透性。二、促凝血因子生成大蓟增进凝血酶原激活物生成；小蓟含有凝血酶样活性物质；三七增加凝血酶含量；白茅根增进凝血酶原生成；艾叶、茜草等增进凝血过程而止血。三、作用于血小板三七增加血小板数，提高血小板的黏附性，增进血小板释放、聚集；白及增强血小板因子Ⅲ的活性；地榆增加血小板功效；蒲黄、小蓟、紫珠、仙鹤草等增加血小板数而止血。四、抗纤维蛋白溶解白芨、紫珠、小蓟、艾叶抗纤维蛋白溶解而止血。第二节惯用药品三七本品为五加科植物三七的干燥根。重要化学成分有三七皂苷、黄酮苷等。三七皂苷与人参皂苷相似，为达玛烷系四环三萜皂苷，总皂苷含量可达8%-12%，其中所含单体有人参皂苷（ginsenoside）Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等11种，但以Rb1和Rg1为主。三七总皂苷水解所得苷元为人参二醇和人参三醇，但因无齐墩果酸而与人参不同。黄酮苷中有三七黄酮A（槲皮素）、三七黄酮B。止血有效成分为三七氨酸。一、与功效主治有关的药理作用三七含有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。1、止血三七有“止血神药”之称，散瘀血，止血而不留瘀，对出血兼有瘀滞者更为适宜。对不同动物、不同给药途径、不同制剂均显示明显的止血作用。麻醉犬灌胃三七粉后，颈动脉血体外凝血时间和凝血酶原时间缩短，如事先结扎门静脉，则止血作用消失，推测三七口服后，必须经肝脏代谢才干产生止血作用。三七注射液给家兔静脉注射，可缩短凝血时间，凝血酶原时间和凝血酶时间，同时增加血小板数，提高血小板的黏附性。三七氨酸溶液给小鼠腹腔注射，能使出血时间缩短，并可增加血小板数。用高分子右旋糖酐与凝血活酶联合给家兔静脉注射，可引发家兔肺间质及肺泡内不同程度的出血，同时小血管及毛细血管内有小血栓形成，造成出血与瘀血并存的病理模型。该模型动物用三七注射液治疗后，肺出血明显减轻，血栓也明显减少，与三七止血而不留瘀的中药理论极其相符。三七止血作用重要能过增加血小板数，增强血小板功效实现。另外，还与收缩局部血管、增加血液中凝血酶含量有关。重要有效成分三七氨酸，但三七氨酸不稳定，经蒸烫后易分解破坏，故三七止血普通生用。2、抗血栓三七含有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成。有效成分是三七皂苷，重要是人参三醇苷Rg1。三七总皂苷（PNS）于大鼠体外或家兔体内，均能明显克制胶原、ADP诱导的血小板聚集。人参三醇皂苷（PTS）可克制ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、凝血酶、胶原等诱导的血小板聚集，且呈量效关系。三七克制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化，并能激活尿激酶，增进纤维蛋白的溶解。可见，三七抗血栓形成作用环节涉及了抗血小板聚集、抗凝血酶和增进纤维蛋白溶解过程。有资料表明，家兔静脉注射或喂饲PNS每日200mg/kg，需持续20天才出现明显的抗血小板聚集作用，提示临床用三七治疗血栓性疾病起效较缓慢。3、增进造血三七“祛瘀生新”，当代研究证明三七含有补血作用。经60Co-γ射线照射小鼠，PNS腹腔持续注射6天，对造血干细胞的增殖含有明显的增进作用，脾结节中，粒、红二系细胞有丝分裂活跃，脾脏重量增加。对环磷酰胺引发的小鼠白细胞减少，PNS也有增进恢复作用。对大鼠急性失血性贫血，三七注射液可明显增进红细胞、血红蛋白的恢复。4、对心血管系统的作用三七散瘀，消肿定痛，PNS及其它活性成分对心血管系统含有广泛的药理活性。（1）对心脏的影响PNS含有减少心肌收缩力，减慢心率，扩张外周血管，减少外周阻力的作用。从PNS中去掉Rb1、Rg1，剩余部分给大鼠静脉注射，对血流动力学的影响与上述相似。（2）对血管的影响三七及PNS对犬、猫、家兔及自发性高血压大鼠等多个动物含有降血压作用，尤以减少舒张压作用明显。PNS对不同部位血管含有选择性扩张作用，对大动脉，如胸主动脉、肺动脉扩张作用弱，而对肾动脉、肠系膜动脉、门静脉、下腔静脉等小动脉和静脉扩张作用强，并能明显减少冠脉阻力，增加冠脉血流量。PNS作用比单体强，Rb1的作用强于Rg1。三七扩血管、降血压作用重要与阻Ca2+内流有关。（3）抗心肌缺血PNS是三七抗心肌缺血作用的物质基础。在家兔冠脉结扎致急性心肌缺血实验中，PNS于结扎前与再灌注前5min静脉注射，可明显改善缺血ECG，缩小心肌梗死面积。对大鼠冠脉结扎后再灌注引发的心肌缺血，PNS能剂量依赖性地缩小梗死范畴，克制血清中磷酸肌酸激酶的进一步升高，PNS抗心肌缺血作用机理为：（1）扩张冠脉，增进实验性心肌梗死区侧支循环的形成，增加冠脉血流量，改善心肌血氧供应；（2）克制心肌收缩力，减慢心率，减少外周血管阻力，减少心肌耗氧量；（3）抗脂质过氧化，提高超氧化化物歧化酶活力，减少丙二醛的生成；（4）提高耐缺氧能力，明显延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间。（4）抗脑缺血PNS静脉注射可明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管，加紧血流速度，增加局部血流量。三七皂苷Rb、Rg、Re是其血管内皮保护作用的主效应成分。三七单体Re能明显克制脑缺血再灌过程中SOD活性下降和MDA升高；Rb能缓和大鼠可逆性局灶性脑缺血引发的损伤，减少脑梗死范畴20%-49%，并克制钙积累和钾丢失，Rg1能提高大鼠海马脑区神经细胞的耐缺氧能力，并对神经细胞缺氧损伤含有明显的保护作用。三七抗脑缺血作用，除与扩张脑血管，增加局部血流量有关外，尚与延缓缺血组织ATP的分解，改善能量代谢，以及克制脂质过氧化，提高脑组织中SOD活性，去除氧自由基等作用有关。（5）抗心律失常PNS对多个实验性心律失常模型都有明显的对抗作用。PNS、PTS、PDS抗心律失常作用机理涉及：减少自律性；减慢传导；延长动作电位时程和有效不应期，消除折返冲动；阻滞慢钙通道，使慢内向电流峰值明显减少。PTS与乙胺碘呋酮的作用相似，重要是通过延长APD及ERP，阻断早搏的冲动传导而抗心律失常。（6）抗动脉粥样硬化PNS腹腔注射8周，能明显克制实验性动脉粥硬化兔动脉内膜斑块的形成，其机制可能是PNS升高动脉壁前列腺素I2含量，减少血小板血栓素A2含量，从而纠正前列腺素I2与血栓素A2之间的失衡，稳定血管环境。5、抗炎PNS对组胺、醋酸、二甲苯、5-羟色胺、角叉菜胶等引发的大鼠足跖肿胀，巴豆油和二甲苯所致的小鼠耳肿胀都有明显的克制作用。对大鼠棉球肉芽肿的形成也有明显的克制作用。抗炎的重要有效成分为皂苷，以人参二醇皂苷为主。抗炎作用与垂体-肾上腺系统有一定的关系，PNS能使大鼠肾上腺中维生素C含量下降。但对摘除肾上腺的大鼠仍有明显的抗炎作用，阐明PNS的抗炎作用不完全依赖于垂体-肾上腺系统。6、保肝三七含有增进肝脏蛋白质合成、抗纤维化、抗肝损伤作用，可减轻肝脏脂肪变性、炎性细胞浸润、肝细胞变性坏死、减少成纤维细胞、胶原的生成。PNS可明显减少CCL4肝损伤小鼠、大鼠血清ALT活性。7、抗肿瘤三七皂苷可通过直接杀伤肿瘤细胞，克制肿瘤细胞生长或转移、诱导肿瘤细胞凋亡或诱导肿瘤细胞分化使其逆转、增强和刺激机体免疫功效等多个方式起到抗瘤作用。8、镇痛三七为治疗跌打损伤的惯用药，有确切的镇痛作用。对小鼠扭体法、热板法及大鼠光辐射甩尾法等多个疼痛模型有镇痛作用。镇痛有效成分为人参二醇皂苷。二、其它药理作用1、镇静三七人参皂苷Rb1能明显减少小鼠的自发活动，使其安静；延长硫喷妥钠的睡眠时间，与戊巴比妥钠有协同作用；能对抗咖啡因、苯丙胺所引发的中枢兴奋作用。表明三七人参皂苷Rb1含有明显的中枢克制作用。2、延缓衰老三七单体Rg1能剂量依赖性改善老年大鼠衰退的行为活动功效，增强老龄大鼠脑皮层神经细胞活性，减少乳酸脱氢酶的释放，减轻细胞核形态的变化，减少DNA断裂，增加细胞活性，克制细胞调亡，含有抗衰老作用。PNS及PDS可延长果蝇的平均寿命，提高翱翔能力，减少头部脂褐素含量，明显提高血清、脑组织SOD活性，减少心、肝、脑组织中MDA的生成。3、对免疫功效的影响三七影响免疫功效的重要成分是PNS和三七多糖。三七皂苷可减少机体变态反映时过高的细胞免疫功效，对小鼠迟发型超敏反映有明显克制作用；还可使淋巴细胞受损后低下的接受抗原信息的功效提高到正常水平。4、对代谢的影响三七对糖代谢有双向调节作用。三七皂苷能减少四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，作用呈量效关系，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用，而PNS则有协同胰高血糖升血糖作用。三七绒根乙醇提取物能增进3H-亮氨酸掺入小鼠肝脏、肾脏和睾丸组织，使蛋白质合成增加。皂苷Rb1和Rg1能增进小鼠蛋白质含量的增加。人参皂苷Rb1能提高RNA聚合酶的活性，增进大鼠肝细胞核RNA合成。5、