国内粉吸入剂现状分析

肺部给药系统之吸入粉雾剂薛文东2011.05目录肺部给药系统概述吸入粉雾剂介绍干粉吸入装置（DPI）介绍国内竞争现状分析吸入粉雾剂合作发展展望及小结肺部给药系统概述定义：肺部给药系统是指药物以溶液、混悬液或固体粉末的形式，通过一定的给药装置，经口腔吸入至呼吸道深部。剂型分布：肺部给药的剂型一般包括定量吸入气雾剂（pMDI)、干粉吸入剂(DPI)和吸入溶液（IS），通常对雾滴或颗粒大小有特殊要求。肺部给药系统概述临床优势：与其他的给药途径相比,肺部给药具有吸收表面积大,吸收部位血流丰富,可避免肝脏的首过效应,酶活性较低,上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。选择肺部吸入的主要原因：局部治疗呼吸道疾病可以减少给药剂量，降低药物副作用。全身治疗的大分子药物可以避免首过效应和胃肠道降解。（胰岛素、降钙素等多肽及蛋白质大分子的肺部给药）吸入粉雾剂介绍定义：吸入粉雾剂是将微粉化的药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。吸入粉雾剂介绍分类：按类型分：胶囊型吸入粉雾剂、泡囊型吸入粉雾剂、贮库型吸入粉雾剂。根据给药部位的不同,可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。吸入粉雾剂介绍临床优势：患者主动吸入药粉，克服了药物释放与吸入不协调的问题，降低了药物副作用发生率;无抛射剂,避免了抛射剂快速蒸发产生的制冷效应，同时避免了蛋白质药物在抛射剂中溶解性差，稳定性和剂量难以符合要求的缺陷;药物可以胶囊或泡囊形式给药,剂量准确,无超剂量给药的危险；吸入粉雾剂介绍临床优势：处方中不含防腐剂及酒精等溶剂,对病变黏膜无刺激性;药物呈干粉状,稳定性好,干扰因素少,尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应，药物吸收迅速，给药后起效快。吸入粉雾剂介绍国内吸入粉雾剂的上市现状：中国第一支吸入粉雾剂为上世纪80年代由上海第二十一制药厂仿制Spinhaler开发的色甘酸钠粉雾剂，至今20多年过去了，获准上市的国产及进口吸入粉雾剂品种依然屈指可数，由于多种因素的影响，国内吸入粉雾剂起步较晚、技术力量薄弱、发展缓慢！国内吸入粉雾剂获准上市情况吸入粉雾剂介绍长期制约国内吸入粉雾剂发展的因素：专业研究人员的缺乏——技术壁垒;国外公司在中国相关专利的授权——专利壁垒；国内外临床用药观念的差别导致普及不够——剂型市场较小；国内基础薄弱，研发投入大，获利小——企业领导不重视。吸入粉雾剂介绍吸入粉雾剂的开发技术难点：低的有效剂量：平均肺部沉积量为5％～30％；高变异剂量：RSD=20％一60％；吸人量影响肺部沉积量，患者个体使用差异大；微粉化药物的流动性差，有一定的剂量限制；药物粉末之间较强的粒子间内聚力，影响药物的释放吸收。吸入粉雾剂介绍国内吸入粉雾剂的研发现状：随着国内医疗水平的提高及患者用药观念的改变，吸入粉雾剂市场正在空前壮大，各大制药公司纷纷投入研发力量进行了粉雾剂产品的研发，中国吸入粉雾剂市场也逐渐成了国外大型制药公司关注的焦点。国内吸入粉雾剂申报注册现状吸入粉雾剂介绍吸入粉雾剂的开发动力：国内患者用药观念的改变；疾病流行，哮喘增长率为1％～2％；COPD增长率更高达7％；此外，全身用药的需求：胰岛素、疫苗等；氟利昂（CFC)抛射剂的限制使用，以及替代抛射剂技术壁垒和专利壁垒的影响等

。吸入粉雾剂介绍衡量吸入粉雾剂临床疗效发挥的关键技术指标：排空率——主要与DPI装置的内在阻力有关（CP2010规定为≥90%）；有效部位沉积率——由药物的特性、吸入方法及DPI装置优劣共同决定（CP2010规定为≥10%）。吸入粉雾剂介绍影响吸入粉雾剂临床疗效发挥的因素：药品制剂因素；DPI装置的优劣；患者使用方法正误。吸入粉雾剂介绍制剂因素：药物粒径：过大的粒子不能进入细支气管，过小的粒子又会随着患者气流呼出，研究发现最适合吸入的药物粒径为1～5μm；药物粒子形态及分布均匀度：药物粒子间若接触过紧密，会导致难以分离，分布均匀度差会直接影响雾化性能。当前国内药物微粉化的技术主要为喷雾干燥，国外还包括超声波沉积结晶法和大重力控制抗溶剂沉积法；吸入粉雾剂介绍制剂因素：载体的使用：载体的作用主要为吸附药物粒子，提高粉雾剂流动性，研究表明载体的粒径、流动性以及与药物的比例均对吸入粉雾剂有重要影响。注：常用的载体为60~80μm的乳糖，乳糖是美国FDA唯一批准使用的干粉吸入剂载体，但用乳糖稀释药物的一个主要缺点是药物被乳糖表面牢牢束缚而不能很好释放。新型载体的研究一直在进行中。吸入粉雾剂介绍DPI装置的优劣：内在阻力：不同工作原理的DPI装置的内在阻力不同，对空气动力学的影响不同，直接影响干粉吸入剂的排空率和有效部位沉积率；适用范围及患者的可操作性：DPI装置的使用需要一定的技巧，操作越简单，越利于患者使用的DPI装置患者越容易接受；吸入粉雾剂介绍DPI装置的优劣：外观及患者的可接受性：在符合以上2个基本要求的前提下，外观新颖、利于患者携带、清洁方便的DPI装置更易被患者接受。针刺型DPI装置的刺针直径：研究表明针刺型DPI装置对放入其中的胶囊刺出的小孔直径为1.00~2.38mm时的有效部位沉积率较高，且喉部嵌入损失、胶囊和装置中的滞留量最少。吸入粉雾剂介绍患者使用方法正误：气流大小：理论上，患者吸气的速率越大，空气湍流产生的剪切力越大，从而与载体分离的药物粒子比例就越大，有效部位沉积率越高，但研究表明增加吸入气流在促进药物离子与载体分离的同时，会增加粒子在喉部碰撞的损失，会增加排空率，但不一定会增加有效部位沉积率，主要与不同的药物性质及DPI装置工作原理有关，因此不同的药物有不同的吸气速率要求，快吸、慢吸不能一概而论。吸入粉雾剂介绍患者使用方法正误：向吸嘴内呼气：不论什么工作原理的DPI装置在吸入前都要求患者深呼一口气，并不能对着DPI装置，原因有二，首先是为了尽可能挤出呼吸道及肺部多余的气体，利于深吸气，让更多的药物到达有效部位，其次是由于粉雾剂多半易吸潮，深呼气可减少口腔及呼吸道的水汽，减少药粉吸入过程中在喉部等部位截留，提高有效部位沉积率。吸入粉雾剂介绍患者使用方法正误：手持给药器的方式不正确：不同的DPI装置由于工作原理不一样，为了药物的有效吸出，对手持的方式也有不同的要求。深吸气后立刻呼气：因为药粉粒径是分布在一定的范围之内，深吸气后立即呼气会将呼吸道及肺部没有沉积的药物离子呼出，降低药物疗效，增加药物副作用。正确的做法为深吸气后屏住呼吸10秒钟，然后再正常呼吸并根据需要漱口。吸入粉雾剂介绍患者使用方法正误：三代DPI装置正确使用方法介绍：/health/asthma/MM00406DPI装置介绍理想DPI装置具备要素：能产生均一有效的剂量，呼吸可控，靶向性好，低流速时可操作；性能高，环保，携带方便，顺应性好；方便使用，操作简单，有计数器指示等。DPI装置介绍国内外研究现状：自1971年英国的Bell研制的第1个DPI装置(Spinhaler)问世以来,粉末吸入装置已由第1代的胶囊型发展至第3代的贮库型，另外还有一些非主流DPI装置,如呼吸引动的电动DPI装置、自动充气雾化的DPI装置及一次性使用的多剂量DPI装置等，但没有产品能完全满足理想DPI装置的具备要素。DPI装置介绍优点缺点第一代（胶囊型）装置结构简单，内在阻力小，剂量准确。必须每次装药，防潮性能较差，药粉容易受潮凝集而影响输出量。肺沉积率相对较低，且肺吸入量受吸气流速影响明显。第二代（泡囊型）内在阻力小，剂量准确，使用方便，密封性好，药物不易受潮，使用方便，肺沉积率较高，且肺吸入量不受吸气流速影响明显，适用于4岁以上儿童。装置结构复杂，对制备工艺要求高第三代（贮库型）使用相对方便，肺沉积率较高，有计数指示，适用于5岁以上儿童。装置结构复杂，对制备工艺要求高，内在阻力略高，肺吸入量受吸气流速影响明显，不适用于哮喘急性发作和婴幼儿。主流DPI装置优缺点对照：DPI装置介绍工作原理：通过按压深色部分带动内置刀片刺破胶囊，在吸入过程中胶囊随刀片旋转，粉末从胶囊壁上的孔中释放出来，进入相对较宽的气道中，当气体流速达35L/min时，胶囊壁发生强烈颤动而使释药完全。目前状态：作为全球第一个DPI装置，由于使用不便及其他缺陷，现在已很少使用。第一代DPI装置代表产品介绍：Spinhaler®DPI装置介绍工作原理：通过装置的转动，利用内置凸棱将胶囊分为两部分，药物粉末从中释放进入给药室中，在气流的作用下进入患者的口腔。目前状态：由于有效部位沉积率偏低及使用不便等原因，国外已很少使用，国内类似仿制品只有盐酸克仑特罗粉雾剂在用。第一代DPI装置代表产品介绍：Rotahaler®DPI装置介绍工作原理：由于进气通道较小，吸入气流易形成湍流，使用时用位于同侧的两根刺针将胶囊两端刺破，吸入时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过胶囊刺孔进入湍流吸入气流中，利用湍流剪切力进行药物与载体的有效分离。目前状态：是当前第一代DPI装置中各方面性能最突出，可接受度最高的产品，只授权用于Spiriva®。第一代DPI装置代表产品介绍：Handihaler®DPI装置介绍工作原理：由于进气通道独特设计，吸入气流会形成湍流，使用时用位于两侧的两根刺针将胶囊两端刺破，吸入时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过胶囊刺孔进入湍流吸入气流中，利用湍流剪切力进行药物与载体的有效分离。目前状态：是当前第一代DPI装置中各方面性能较突出，适用范围较广的产品，已授权用于(Miflonide®),(Foradil®),(Becotide®,Miflasone®)and(Sultanol®)。第一代DPI装置代表产品介绍：Aerolizer®DPI装置介绍工作原理：由于进气通道独特设计，吸入气流会形成湍流，使用时用位于底部的两根并列刺针将胶囊一端刺出两个小孔，吸入时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过胶囊刺孔进入湍流吸入气流中，利用湍流剪切力进行药物与载体的有效分离。目前状态：是当前上市的最新的第一代DPI装置，已完成CE认证。第一代DPI装置代表产品介绍：Turbospin®DPI装置介绍工作原理：属于碟式吸入器，是第二代DPI装置的早期产品，由含4或8个药物囊泡的转盘和底座组成，吸嘴结构简单，内在阻力小。使用时先刺破铝箔，吸入肺内的药量为10%左右，增加吸气流速并不能提高吸入量；使用中需替换药物转盘，仍显不便。目前状态：由于使用不便，现在已很少使用。第二代DPI装置代表产品介绍：DiskhalerDPI装置介绍工作原理：属于准纳器，俗称“胖胖鱼”，含有多个剂量，药物置于盘状输送带的囊泡内，通过转盘输送，口器上有一个保护性的外部封盖，当操作杆滑回后，口器打开，一个囊泡刺破。使用时装置的位置并不影响药物的吸入。目前状态：授权GSK的众多产品使用，如：Flixotide®,Flovent®,Flutide®,Serevent®，Advair®,Viani®。第二代DPI装置代表产品介绍：Diskus®DPI装置介绍第二代DPI装置代表产品介绍：胖胖鱼内部构造DPI装置介绍工作原理：通过激光打孔的转盘精确定量，旋转底座进行定量药物的释放，其口器部分的内部结构采用了独特的双螺旋通道，气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。目前状态：是第三代DPI装置中的早期产品，授权ASTRAZENECA的众多产品使用，如：Pulmicort®,Spirocort®,Oxis®,Aerodurâ®,Bricanyl®，Symbicort®。

第三代DPI装置代表产品介绍：Turbuhaler®DPI装置介绍第三代DPI装置代表产品介绍：都保内部构造DPI装置介绍工作原理：通过激光打孔的转盘精确定量，旋转底座进行定量药物的释放，其口器部分的内部结构采用了独特的双螺旋通道，气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。目前状态：Turbuhaler®的改进产品，肺吸入量受吸气流速影响相对改善，目前只授权用于SCHERINGCORP的Asmanex®第三代DPI装置代表产品介绍：Twisthaler®DPI装置介绍工作原理：通过激光打孔的转盘精确定量，旋转底座进行定量药物的释放，其口器部分的内部结构采用了独特的双螺旋通道，气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。目前状态：Turbuhaler®的改进产品，在药粉吸入前增加了一步微粉化过程，降低了吸气流速要求，目前只授权用于Budesonid-ratiopharm®。

第三代DPI装置代表产品介绍：Jethaler®DPI装置介绍工作原理：改变了常规贮库型DPI装置旋转定量的方式，按压绿色按钮进行定量药物的释放，通过发出双击声音及视窗颜色改变作为精确定量指示，是定量更准确；吸气时气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。目前状态：Turbuhaler®的改进产品，改进了剂量的定量方式和吸气气流的运动方式，是第三代DPI装置中最新成员。

第三代DPI装置代表产品介绍：Novolizer®DPI装置介绍第三代DPI装置代表产品介绍：第三代DPI装置中最新成员Novolizer®工作原理DPI装置介绍工作原理：Drua制药公司研发出的多剂量吸入器，配有微型马达装置，通过大于15L/min的吸气流速启动电池驱动的马达，产生高速剪切力将药粉喷出，不依赖患者的吸气气流，更适合老人、婴幼儿患者使用。目前状态：耐用、轻质、小巧，方便患者携带和使用，已授权EliLilly的吸入胰岛素研发使用。

其他类DPI装置代表产品介绍——主动式：呼吸引动的电动DPI装置Spiros®DPI装置介绍工作原理：通过装有弹簧活塞的伸缩杆将干粉装置内的药物吹入储雾罐形成稳定的气雾，产生的平均药雾颗粒直径为2.8μm，病人无需用力吸气。由于储雾罐经抗静电处理，药雾颗粒在储雾罐内的半衰期长达1分半钟，对病人的协调性要求也低，吸入肺部的药量提高。目前状态：利用了雾化溶液的原理将干粉雾化，提高了产品疗效，和BI的HandiHaler为同厂家生产,目前上市状态不详。

其他类DPI装置代表产品介绍——主动式：自动充气雾化的DPI装置PumphalerDPI装置介绍其他类DPI装置代表产品介绍——主动式：利用液体雾化原理的自动充气雾化的DPI装置Pumphaler工作原理DPI装置介绍工作原理：由于贮药仓的独特螺旋设计，气流在局部产生湍流，以利于药物颗粒的分散，增加了微颗粒的输出量和吸入肺部的药量。每个剂量单独包装，并配有一次性使用DPI，剂量准确，安全卫生，携带方便，易于使用。目前状态：完全颠覆了DPI装置的设计理念，易用、卫生等诸多优点令其他DPI装置无法比拟，已在41个国家申请专利,目前完成临床II/III期试验，正在寻找全球合作伙伴。

其他类DPI装置代表产品介绍：一次性使用的DPI装置DirectHaler™DPI装置介绍其他类DPI装置代表产品介绍：DirectHaler™PulmonaryInhalator包装式样DPI装置介绍其他类DPI装置代表产品介绍：DirectHaler™PulmonaryInhalator使用方法DirectHaler™PulmonaryInhalator吸入前后直观对比DPI装置介绍国内DPI装置现状：已批准上市情况DPI装置介绍国内DPI装置现状：技术研发现状电动DPI装置：吴江键桥药用包装有限公司欲仿照Spiros®开发内置马达的主动式DPI装置，目前计划正在实施中。分析：气雾剂在患者使用方面最大的不足是患者的协调性，设计主动式DPI装置的初衷是降低患者吸入的气流依赖性，如果设计不合理，不但不会降低患者吸入的气流依赖性，还会增加患者使用的协调性困难。电动DPI装置技术含量高，国外是在贮库型DPI装置基础上的改良，国内目前还停留在胶囊型水平。DPI装置介绍国内DPI装置现状：技术研发现状加气囊的DPI装置：南昌弘益制药已申请了在底座加气囊的单剂量主动式DPI装置专利，目前没看到产品样品。分析：设计主动式DPI装置的初衷是降低患者吸入的气流依赖性，该装置在吸入时通过手动压缩底部气囊辅助给气，需要患者一定的协调性，如果设计不合理或患者协调性不合格，不但不方便使用，还会破坏气流湍流，改变吸入粉末粒子大小，影响肺沉积率。DPI装置介绍正在寻求中国合作商的国际DPI装置生产商介绍：3M公司该公司是全球肺部给药系统的领头羊，目前在中国已设立大中华办事处，正在寻找国内实力雄厚的制药厂商共同发展。经过了解，该公司比较倾向与制药企业合作开发呼吸科吸入产品的合作模式。我们同样是与该公司联系合作DPI的中国制药企业，根据3M公司办事规程，我们在与他们签订保密协议后，可进行进一步的合作协商，目前在与该公司保持密切联系中。DPI装置介绍工作原理：打开吸嘴防护盖的同时吸入指示变为绿色，吸气引动剂量分配，同时由于气流通道独特设计，吸气过程中药粉进一步分散，增加了药粉吸入肺部的药量，吸入结束会有声音提示，同时剂量指示窗数字发生变动，关闭防护盖。产品特点：使用简单、携带方便、防潮，可贮备120个剂量单位，最大的优点是装入其中的粉雾剂可直接为API。

正在寻求中国合作商的国际DPI装置生产商介绍：3M公司产品介绍3M™TaperDPI装置介绍产品特点：携带方便、防潮，采用尖端扭转流旋风技术，可实现药物在吸入前与乳糖等辅料的有效分离，提高药物的有效部位沉积率。

正在寻求中国合作商的国际DPI装置生产商介绍：3M公司产品介绍3MConix™13MConix™2DPI装置介绍正在寻求中国合作商的国际DPI装置生产商介绍：RexamPLC该公司是全球消费品包装的领头羊，在健康和制药领域，公司主要生产高级哮喘吸入器、泵和阀等，公司总部在伦敦。该公司的DPI装置目前主要为储库型，公司有意愿同国内知名药企合作开发呼吸可吸入产品，已和该公司取得初步联系。DPI装置介绍正在寻求中国合作商的国际DPI装置生产商介绍：RexamPLC公司产品介绍3MConix™13MConix™2国内竞争现状分析产品竞争现状：由当前国内上市的吸入粉雾剂现状分析可以看出，当前国内吸入粉雾剂市场可谓是洋品牌一枝独秀，阿斯利康、葛兰素和勃林格殷格翰三分天下局面。由于吸入粉雾剂给药器技术瓶颈原因，当前国内研发上市的吸入粉雾剂还只能停留在使用第一代给药器阶段。噻托溴铵各剂型研发注册情况国内竞争现状分析更换理由：侵犯专利、注册证已到期DPI装置竞争现状：

彼多益DPI装置介绍原装置（吴江）现装置（中狮）国内竞