多模式镇痛与超前镇痛治疗急性疼痛

多模式镇痛与超前镇痛治疗急性疼痛

国际疼痛研究协会（iasp）定义了急性疼痛，可能持续更短的疼痛。目前,对急性疼痛多采用多模式镇痛和超前镇痛疗法,提倡联合多种药物镇痛,同时强调在手术前预防疼痛的发生,并减轻或预防术后超敏状态的形成。多模式镇痛就是联合应用不同作用机制的多种镇痛药物或采用机制不同的多种镇痛措施,以达到更好的镇痛效果,同时将不良反应降至最低,这代表着术后镇痛技术的主要发展方向。通过联合应用阿片类药物、区域阻滞药和非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),可在减弱中枢神经系统接收到的疼痛信号的同时,抑制外周疼痛信号的发生。术后疼痛多为较强的急性疼痛,此系机体对疾病本身和手术创伤所致的一种复杂的生理反应。尽管此种疼痛持续时间较短,但较剧烈,尤其是创伤大的手术,易给患者造成精神上的打击,而且还影响全身各系统的功能,可引起一些严重的并发症,甚至造成严重意外或危及患者的生命。1骨髓背角神经元的兴响机理众所周知,伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递不是一个简单的过程,它包括转导(transduction)、传导(transmission)、调制(modulation)和知觉(perception)4个不同的阶段。外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性,外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏状态的形成。组织损伤使损伤细胞释放炎症介质,如H+、K+、缓激肽、组织胺、5-羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等,通过花生四烯酸途径激活产生前列腺素(PG)和白三烯。免疫细胞进一步释放包括细胞因子(如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子)和生长因子(如神经生长因子)等介质,其中有的炎症介质直接激活外周伤害性感受器,并导致自发性疼痛;而其他的则通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放。这些炎症介质或物质作用于外周神经末梢,使高阈值伤害性感觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加(外周敏感化)。初级传入神经元C纤维反复持久刺激,致使中枢神经系统(CNS)的功能和活性产生实质性改变。组织损伤后,伤害性刺激经C纤维传入,并释放谷氨酸(Glu)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)及神经生长因子(NGF)等递质或调质,这些神经递质或调质作用于相应的受体,如N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体、神经激肽1(NK1)受体等,致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高,即中枢敏感化。伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放,增加Ca2+内流,激活第二信使系统,改变蛋白激酶(PKC、PKA,PKG、aCaPKⅡ)的活性和使蛋白质磷酸化。在长期炎症期间,蛋白激酶的激活产生转录变异,其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高,产生对正常刺激的反应增强;对接受区域扩大和新近传入冲动激活阈值降低等变化。在中枢敏感化的形成中NMDA受体和NKl受体占有重要地位。许多内源性介质如PG、NO、阿片类及肾上腺素能激动剂亦影响脊髓神经元的兴奋性,PG和NO使脊髓兴奋性增加,而2肾上腺素能和阿片受体激动剂则通过C纤维神经递质释放突触前抑制和第二级神经元的突触后超极化而产生镇痛作用。2并发症的发生机制目前认为术后疼痛不适,患者不敢咳嗽,不能自主地翻身、坐起及下床活动,由此延缓了胃肠、膀胱功能的恢复,延长了进食时间,影响了伤口愈合;使肺功能性残气量、通气血流比例异常,肺顺应性和膈肌功能降低,呼吸系统并发症增加。同时术后疼痛又是手术创伤引起机体应激反应的延续或外在表现,这种应激反应触发机体交感神经系统、肾上腺皮质-垂体-下丘脑反射,引起明显的神经内分泌功能紊乱,使去甲肾上腺素、肾上腺素和肾上腺皮质激素释放增加,胰高血糖素水平升高,对胰岛素敏感性明显降低,血糖增高,但糖的利用率下降,机体处于能量消耗增加,组织分解增加。机体高代谢状态和自主神经功能亢进使心率增快,心脏做功增加;使凝血和纤溶系统功能紊乱,出现高凝状态,血栓形成,肌肉组织分解,免疫抑制等。此外,手术创伤或术后疼痛引起的组织损伤,能够激活细胞因子或补体系统,使肿瘤坏死因子、白介素系统、急性反应蛋白、前列腺素、氧自由基等释放,适度的应激是机体防御反应的必然表现,但过度强烈的、持续时间过长的应激反应,使机体炎症反应失衡,诱发全身炎症反应综合征(SIRS),引起器官功能紊乱,甚至导致多脏器功能障碍综合征使患者死亡,因而认为除了手术与患者病情等因素外,术后疼痛及其应激反应是引起术后并发症的关键因素。对此,具有明显局限性的传统术后镇痛临床思维是不能够全面的,不能整体地消除或缓解术后疼痛对机体的危害。以循证医学概念衡量目前术后镇痛,进一步显示出传统肌注哌替啶等镇痛药的片面性与专一性,即便是麻醉临床推广应用的自控镇痛(PCA)从理论上基本上可以最大限度地消除患者术后疼痛,明显缓解机体应激反应,减少术后并发症,但从临床实践中验证PCA的配方不难发现大部分仍是针对术后疼痛的对症治疗,而部分研究证实PCA可能有效缓解术后疼痛的应激反应,但仍以疼痛为中心的角度得出的研究结论,均未能触及术后机体的整体生理功能演变。3术后伤害性传导反应围术期可以分为术前、术中和术后三个阶段,在这三个阶段中特有的因素促使了急性术后疼痛的发生和发展。这些因素包括术前有害性刺激和疼痛,术中皮肤、肌肉、神经等的切割所引起的伤害性传入冲动,术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动。这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生,这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位。这三个阶段促进急性术后疼痛的作用依赖于手术的种类、组织损伤的范围和性质、手术的持续时间、手术至给予治疗的时间、预防性用药的药理学特点、术中是否应用其他镇痛药物以及术后镇痛的性质等方面。减少这三个阶段上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化的诱导和维持,而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量。4单次给药后的药物作用研究证实多模式镇痛是一种术后镇痛的合理而有效的方法。多模式镇痛的目的是减轻术后疼痛,理论上讲,多模式镇痛是通过联合应用能减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药和区域阻滞及主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的NSAIDs而实现的。4.1阿片类药物在术后镇痛的应用研究表明,在脊髓阿片类药物一方面作用于和/或-受体而减少C纤维伤害性神经递质的释放(如SP、Glu及CGRP等);另一方面,兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化,从而使伤害性感受途径的活性明显降低。此外阿片类药也可作为外周镇痛药物,研究发现受体激动剂能防止炎症介质如PGE2导致的伤害性感受器的敏感化。一般认为在交感神经存在和受体,通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用,因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛作用。4.1.1舒芬太尼属于选择性受体激动剂,镇痛效果是吗啡的1000倍,阿芬太尼的40~50倍。由于脂溶性高(约为芬太尼的2倍),240min输注后时量相关半衰期(CSHF)为33.9min,而能迅速进入脑髓和其他组织,消除半衰期为160min(芬太尼为200min),在组织中无明显蓄积现象,在脂肪和肌肉组织易清除。在脑中只有微量的非特异性结合,所以易于消除,没有持续的镇静作用。由于镇痛强度为芬太尼的7~10倍,非常适用于术后镇痛。目前已有静脉、椎管内等途径给药的经验和报道,还有与局部麻醉药合用的PCA给药模式、产科镇痛,显示出较强的镇痛特性和优点。4.1.2阿芬太尼脂溶性低于芬太尼,血浆蛋白结合率为92%,清除半衰期为1.2~1.5h。注射阿芬太尼后1min,血药浓度即达峰值,起效较快,但作用时间短,镇痛时间仅为10min,镇痛效果约为芬太尼的1/5,吗啡的6~7倍。由于大量临床观察发现术后阿芬太尼的最低有效镇痛浓度差异很大,故PCA是阿芬太尼比较适合的镇痛给药方式,尤其是适用于处理急性疼痛。4.1.3瑞芬太尼为一种超短效亲脂性芬太尼衍生物,稳态分布容积为0.39L/kg,长时间输注无蓄积作用。瑞芬太尼镇痛作用呈剂量依赖性,但有封顶效应,血浆浓度为5~8g/L时作用达到顶峰。由于瑞芬太尼制剂中含有甘氨酸,故不能用于椎管内镇痛。国外有研究将瑞芬太尼PCA用于分娩镇痛,但镇痛的有效性和母体呼吸抑制的高发生率明显相关,因此镇痛的安全性值得进一步研究。4.2非阿片类药物用于术后镇痛药的使用4.2.1单次给药后的镇痛作用NSAIDs具有节省阿片类药和抗炎作用,因而证实在术后疼痛治疗中占有重要的地位。NSAIDs是通过降低外周和中枢的PG浓度以及其他外周和中枢机制而产生其镇痛作用的。花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径氧化而形成一系列PG和血栓素产物,NSAIDs是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用。研究证实,体内至少有两种不同的COX同功酶存在,即COX-1和COX-2。在正常稳态状况下,COX-1是具有生理功能的结构形式,而COX-2是与疼痛和炎症有关的诱生形式。目前认为NSAIDs对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道、肾脏等的不良反应,而对COX-2的选择性抑制则发挥镇痛和抗炎作用。特异性的COX-2抑制剂能提供与传统的非选择性NSAIDs一样的镇痛和抗炎作用,而摒弃了与抑制COX-1相关的胃肠道和肾脏并发症。已证实特异性COX-2抑制剂在术后轻中度疼痛治疗中具有确切镇痛和抗炎作用,而不良反应明显减少。4.2.2NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂氯胺酮或右美沙芬已用于治疗对阿片类药不敏感的神经病理性和癌性疼痛。研究证实NMDA拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用,但它能消除“上发条”(windup)现象。相比之下,阿片类药能与C纤维上的阿片受体结合而减少突触前神经递质的释放,阿片类药能通过这种机制延缓“上发条”效应的出现,除非其剂量足以停止所有神经递质的释放,“上发条”效应仍可能发生。研究显示联合应用阿片类药和NMDA受体拮抗剂能产生协同性抗伤害性刺激作用。4.2.32受体激动药兴奋脊髓和脊髓上2肾上腺素能受体也能产生镇痛作用。这些受体可被下行性去甲肾上腺素通路或外源性物质如肾上腺素、可乐定所激活。研究显示2受体激动剂能产生强效镇痛作用,而且其效应通过同时应用阿片类药所增强。而且2受体激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作用。虽然推测2受体激动药可能通过增加Ach的释放而发挥镇痛作用,但其确切镇痛机制还有待进一步研究。4.2.4曲马多具有独特的双重镇痛机制,即兼有弱阿片和非阿片两种性质。前者指曲马多是阿片受体完全激动剂,但对受体亲和力仅为吗啡的1/6000。后者指其具有通过调节神经递质(去甲肾上腺素和5-HT)的释放和吸收,从而增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。4.3局麻药单次给药对术后镇痛效果的影响区域阻滞或切口浸润能提供术中和术后镇痛。用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神经源性炎症。临床研究表明,术前用局麻药施行神经阻滞或切口浸润能减轻炎症反应,降低疼痛强度和减少术中和术后镇痛药的用量。4.4多模式镇痛在门诊手术患者中的应用研究发现,全身性阿片类药和/或NSAIDs联合局麻药浸润或关节内阻滞是门诊手术患者术后镇痛的有效方法,这种方法特别适用于控制施行门诊妇科手术、乳腺肿块切除和腹腔镜胆囊切除患者的中、重度疼痛。多数研究证实在门诊手术患者联合应用局麻药和阿片类药或NSAIDs能明显降低疼痛评分和减少镇痛药的需要量,而且联合治疗的镇痛效应也明显优于单独治疗者。4.5多模式镇痛在住院患者中的应用4.5.1患者术后康复和叶片指标研究证实全身性联合应用阿片类药和NSAIDs于术后镇痛的效应优于单独用药方案。此外,一些研究也证实由于缩短缺血发作的持续时间和降低术后恶心呕吐(PONV)、镇静、呼吸抑制的发生率而有利于患者术后恢复,而且NSAIDs的不良反应如胃炎、消化性溃疡和肾功能抑制的发生率并不高于围术期未用NSAIDs者,因此在施行大型外科手术的患者联合应用全身性阿片类药和NSAIDs显得更加合理和有效。但必须注意对有消化道溃疡出血史,肝肾功能不全,低血容量和老年患者应避免使用NSAIDs。4.5.2硬膜外应用于硬脆共伤的临床切口浸润能提供术中术后的镇痛作用:(1)联合切口浸润和NSAIDs和/或阿片类药与单独应用吗啡或酮洛酸比较能明显降低疼痛评分或镇痛药的需求量;(2)在行上腹部手术患者切口注射罗哌卡因能增强硬膜外罗哌卡因和吗啡的镇痛作用;(3)硬膜外应用局麻药和阿片类药能获得良好的镇痛效果,且呕吐和过度镇静的发生率明显降低;(4)在大型外科手术中硬膜外或脊髓局麻药和/或吗啡联合阿片类药或NSAIDs也较单纯应用这些技术能获得更好的镇痛效果。4.6髓髓内联合镇痛治疗研究表明脊髓是抑制有关持续性疼痛状态导致神经可塑性改变的关键所在。因而人们提出了脊髓联合镇痛治疗(Spinalanalgesiccombinedtherapy)这一概念,所谓脊髓联合镇痛治疗就是指椎管内(硬膜外或蛛网膜下腔)应用多种药物作用于不同脊髓受体,从而作用于伤害感受性/神经病理性过程的不同