神经病理性疼痛发病机制的研究进展

神经病理性疼痛发病机制的研究进展

国外患者慢性疼痛的发生率疼痛是对正在发生或潜在的组织损伤的警告，是身体的一种保护机制。根据在2011年,美国一个医学研究所发布的报告指出:三分之一的美国人经历着慢性疼痛,这个比例比心脏病、癌症、糖尿病患者的总和还要多。在欧洲,慢性疼痛的发生率是25%~30%。在所有慢性疼痛患者中,大概有五分之一的患者患有神经病理性疼痛。神经反应因子慢性疼痛患者,特别是神经病理性疼痛患者发病率如此之高,其主要原因是缺乏有效的治疗方法。对非神经病理痛患者疗效显著的基础药物,非甾体类抗炎药、阿片类药物在对神经病理性疼痛患者进行治疗时,只对少数人群起到作用而且疗效甚微,导致该结果的主要原因在于没有精确地了解神经病理性疼痛的发病机制。一般来说,针对发病机制而采用的疼痛治疗方法要明显优于仅针对病因的治疗。这也是为什么很多药物在临床前期实验中可以起到很好的疗效,而在临床应用时却收效甚微的原因。在过去的十年里,已有几篇文献综述分析了神经病理性疼痛的发病机制,其中大部分都是针对研究者的,然而,让临床医师理解其发病机制也相当重要,因为他们可以引导未来的研究方向,并指导临床实践。疼痛的感知和情感支持身体组织损伤后产生疼痛需要四个基本要素:转导:伤害性感受器将伤害性刺激转化为伤害性信号。传递:将伤害性信号从伤处沿神经纤维传递至中枢神经系统。转变或重塑:在突触水平和中枢神经系统水平通过上行、下行或者局部易化和抑制的转变调节伤害性信号。感知:整合认知和情感对伤害性信号的应答,是临床上疼痛的重要成分。虽然可以将所有疼痛定义为同一概念,但这过于简单。实际上疼痛可以分为很多类型,且每种类型具有不同的神经生物学和病理生理学机制。最常见的是将疼痛分为两种主要类型:神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛。这种分型极为重要,因为它不仅反映疼痛的病因,更能指导后续治疗。伤害性疼痛又可被分为躯体性疼痛和内脏性疼痛。由于伤害感受器在躯体组织分布较多,因此慢性躯体疼痛一般很容易定位,经常由于退行性变所致(如关节炎)。相反,内脏则对传统的疼痛刺激(如切割、烧灼)不敏感,但对缺血、炎症、梗阻等非常敏感。神经病理性疼痛是指躯体感觉系统的损伤或功能障碍所引起的疼痛。在此类疼痛中,组织损伤直接影响神经系统,导致绕过转导的异位放电的发生。慢性疼痛的原因目前对疼痛最普遍的错觉是认为其是一种纯粹的生理现象。事实上,“疼痛”是最终整合的一个概念,它的成分包括神经生理过程、情景、心理和社会文化因素等。这也是区分临床前研究、临床研究与临床实践原因。由于疼痛是一种多维度的体验,因此一些心理因素如抑郁、躯体症状、较差的应对技能、社会应激和对工作的不满意度都可以预示在急性事件后慢性痛的发生。另外,发生疼痛刺激的情境变化也对疼痛的感知有一定影响。神经损伤的术后并发症外周敏化:损伤发生后,炎症和修复过程所导致机体外周过度兴奋状态称为外周敏化。大多数患者在损伤修复和炎症消退后,这种状态就会解除。然而,当损伤或疾病的反复刺激导致伤害性感受持续存在时,初级传入神经元的改变也将继续存在。炎症介质如降钙素基因相关肽、P物质等可导致外周敏化。这些物质可以敏化和兴奋伤害性感受器,导致放电阈值的降低和异位放电的产生。离子通道的表达:损伤后神经纤维自发放电可以导致自发性疼痛,其发生的机制之一是因为脊髓背根神经节和受损神经末梢钠通道的表达增多。自从发现此机制后,临床前期实验又进一步表明疼痛的产生与钠通道密切相关部分钙通道及钾通道的改变也在神经病理性疼痛的产生中也起到一定的作用。表型转换:当神经细胞分化完成后,只能行使特定的功能,例如Aδ和C纤维传递疼痛。神经受损后,影响神经功能的大量基因发生上调和下调的改变,从而影响神经细胞的兴奋性,影响疼痛的转导和传递。感觉性去神经支配和侧支神经纤维的生芽:感觉神经受损后,萎缩改变如华勒变性可导致神经细胞体积和轴突直径的缩小,最终导致神经元的死亡。这也使表皮内感受器密度降低。根据神经损伤的类型不同,这些变化可以导致感觉缺失、痛觉过敏和疼痛增加。切断神经与其末梢之间的连接可以导致神经营养因子的丢失,而这些因子对神经的生长和维持以及信号转导都十分重要。在慢性痛患者的皮肤活检中发现C类纤维的密度降低,伴随这一反应的即是侧枝神经纤维的生芽。治疗特殊器官的特殊功能神经元对伤害性刺激反应的时间和空间总和称为突触可塑性,是神经病理性疼痛机制的一个重要组成部分。在神经环路水平,由神经损害产生的伤害性信号通过皮层的下行抑制或易化作用到脊髓背角神经元,在脊髓层面进行调节。而在细胞水平,中枢神经系统内伤害性信号的传递主要是由细胞和胞内成分进行调节,如离子通道、离子型和代谢型受体、炎症细胞因子、神经生长因子等。脊髓谷氨酸能调节:周围神经损伤后通过激活谷氨酸受体增加脊髓神经元兴奋性,神经损伤也诱导脊髓谷氨酸转运体下调以维持突触内谷氨酸的稳态平衡,相应的可用谷氨酸增加促进了神经元的敏化和兴奋性毒性。神经胶质细胞活化和炎症细胞因子:神经损伤后,神经胶质细胞及炎症因子会发生很大的变化。白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等增多,同时伴有神经胶质细胞特别是小神经胶质细胞的增生,对导致神经系统的敏化起到很重要的作用。患者一般资料的代谢痛觉信号可以在脊髓上水平改变。慢性疼痛患者的大脑与正常人是不同的,如丘脑和扣带回皮质区域的神经递质的代谢及浓度就不相同,而这些不同与疼痛的性质有明显关系。神经损伤内治疗型病例的临床工作职责脊髓水平:当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时,会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化。在脊髓水平,初级传入末端的γ-氨基丁酸和氨基乙酸的释放增加,增加背角中间神经元的抑制性γ-氨基丁酸和氨基乙酸能的活化。当神经损伤后,会出现抑制性电流的大量减少,导致γ-氨基丁酸的生成与释放机制功能失调。而神经损伤后还会出现脊髓背根神经节表达µ-阿片的受体减少和脊髓次级神经元对阿片类药物的敏感依从性下降。这种在脊髓水平的去抑制现象介导了神经病理痛的中枢敏化。脊髓上水平:传导伤害性信号的下行传导通路起源于水管周灰质、蓝斑、扣带前回、杏仁核、下丘脑,在下传至脊髓之前,需经过脑干中央导水管周围灰质核团的转换。神经损伤后,在此神经通路中会激活几条减轻正常疼痛的传导通路。神经病理性疼痛与伤害性疼痛:本质不同或是同类疾病的不同发展阶段?人们普遍认为神经病理性疼痛和非神经病理性疼痛本质不同,但仍有部分人群对此结论表示怀疑,他们认为这两种疾病只是根据自然倾向进行划分。二者的本质区别主要有两个方面:(1)伤害性疼痛需要经过信号转导如从非电信号通路转导为一个电化学信号通路,而神经病理性疼痛包含直接的神经刺激,无需转导。(2)预后不同:大多数伤害性疼痛患者恢复后可达到无痛状态,而损伤主要神经的患者则长期处于疼痛状态。也有许多研究证明,在这两种不同性质的疼痛中,均存在很多神经递质,神经肽,细胞因子和酶类等物质。而且在神经病理性和非神经病理性疼痛中,其脊髓上行传导通路、处理疼痛信号的脊髓上区域、下行调节通路是完全相同的。再结合这两种不同性质的疼痛具有很多成分重叠特点,因此,可以将慢性疼痛不同分型看作同一连续体的不同节点。治疗慢性疼痛的方法为能更深入的了解疼痛机制,制定治疗和研究模式,并开发新的镇痛药,我们需要做到:(1)建立新的动物模型,着重观察临床并发症对疼痛的影响。(2)应用新的行为评估工具对痛苦经历的各个方面进行测量。(3)探索大脑重组在新型影像学机器的显像与慢性疼痛的关系,着重观察疼痛对治疗的反应在影像学上的改变。(4)通过对不同的疼痛进行生物标志物、基因分型或表型的检测,使我们能够更好地了解临床疼痛的异质性,制定个性化的治疗方案。这些结合针对个体化病人和特定疼痛机制而生产的新药,相信在未来几年将大大改善神经病理性疼痛的治疗。神经逻辑疼痛:“人类疼痛”是一个跨外周或中枢神经系统损伤后,将会导致伤害性传导通路的神经元发生相应改变,从而引发神经病理性疼痛。与急性疼痛不同,慢性神经病理性疼痛也没有任何个体或进化上的优势,其本身通常被认为是一种疾病。参与神经病理性疼痛的很多机制与非神经病理性疼痛或其它神经