超前镇痛预防和缓解术后疼痛的机制

超前镇痛预防和缓解术后疼痛的机制

现在，手术患者术后疼痛的治疗通常始于手术后，通过口服、肌肉注射、硬膜外科、静脉或皮下静脉来达到镇静的目的。同时许多动物实验和临床试验运用超前镇痛的理念和方法,预防和缓解术后疼痛,但其结果各异,存在争议。1术后疼痛技术早在1913年Crile等就提出了超前镇痛的概念,采用全麻前行局部阻滞的麻醉方式,即在疼痛出现之前就进行预防性治疗,旨在手术创伤前阻断疼痛传递通路,从而降低术后死亡率,作为预防术后休克的镇痛技术之一。1983年Woolf和1988年Wall也强调超前镇痛预防术后疼痛的重要性。超前镇痛是一种阻止外周损伤冲动向中枢传递的一种镇痛方法,指在术前、术中和术后通过减少伤害性刺激传入所导致的外周和中枢敏感化,从而减轻术后急、慢性疼痛和减少镇痛药用量的所有措施,一直持续到外周炎症组织的伤害性刺激降低到产生中枢敏感化的水平以下为止(即覆盖术后炎症反应阶段)。2外周血损伤型疼痛分为生理性痛和病理性痛,病理性痛又分为炎症性痛和神经病理性痛。手术后疼痛属于炎症性痛,是外周组织损伤引起炎症所致,包括对伤害性刺激敏感性增强(损伤区域的原发性疼痛和周围区域的继发性疼痛),和非痛刺激的异常性疼痛,以及在炎症区域出现自发性疼痛。通过外周至中枢神经系统敏感化途径便产生了疼痛并使之延长。2.1花生四烯酸药物痛觉传导通路包括4个独立步骤:转导、传递、调节和感知。伤害性刺激信息经由外周初级传入纤维传导,激活有髓鞘传入纤维Aδ或无髓鞘传入纤维C伤害性感受器,导致H+、K+、缓激肽、组胺、5-羟色胺(5-HT)、ATP和一氧化氮(NO)等物质从受损细胞中释放出来。花生四烯酸途径活化后使前列腺素类和白三烯释放增多、组胺引起神经肽和前列腺素释放、免疫细胞进一步释放细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和神经细胞生长因子,它们共同引起外周感受器敏化,降低活化阈值,增加对刺激的反应。背根神经节(DRG)中存在Na+、K+、Ca2+、Cl-等通道,当离子通道发生相应改变以及神经元释放氨基酸、单胺类和神经肽等物质时,使外周神经对炎性介质易感,导致外周神经敏感化。炎症因子引起痛觉感受器敏化、神经源性水肿、受损组织以及周围组织痛觉增敏就是外周敏化。2.2髓内一带背角神经元/nmda受体的兴响性脊髓背角是痛觉信息的重要传递位点,有十几种受体存在:速激肽NK1、NK2和NK3受体,兴奋性氨基酸的N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)等,阿片μ、δ、κ受体,γ-氨基丁酸(γ-GABA)受体,α2肾上腺素能受体,组胺以及5-HT、胆囊收缩素(CCK)和腺苷受体等。伤害性刺激信息到达脊髓背角时,会引起兴奋性氨基酸(EAAs)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等物质释放。EAAs与NMDA和非NMDA受体结合,使背角痛敏神经元易化。SP与分布在脊髓背角I层神经元的NK1受体结合,引起背角神经元突触后膜长时程去极化,同时使胞内磷酸激酶C(PKC)转位到膜上,引起NMDA受体磷酸化。膜的去极化和受体磷酸化均可解除Mg2+离子对NMDA受体通道的阻滞,胞外Ca2+大量内流,产生膜去极化,使神经元兴奋性提高、可塑性改变,诱发点燃现象,中枢神经系统对伤害性刺激敏感性增强即中枢敏化。痛觉在脊髓背角加工后,通过脑桥、中脑、丘脑到达大脑躯体感觉皮层,经过兴奋和抑制性系统的调节产生疼痛感觉。外周敏化仅限于损伤初期,而中枢敏化将持续几小时至几周,有时异常性疼痛敏感期会持续更久。3超疼痛的临床应用3.1超前镇痛目标手术前、手术中和手术后每个时期的特殊因素都会促成术后疼痛的发生,表现如下:(1)术前伤害性刺激和已经存在的疼痛;(2)术中切开皮肤、肌肉、神经以及骨骼所引起的伤害性传入冲动;(3)术后炎症反应和神经损伤引起的异位神经元活化形成的伤害性冲动。因此,最好的方法是阻断从组织创伤到伤口愈合整个过程中疼痛信号的传递,最小化3个时期因素的影响,将有利于抑制外周和中枢敏化,3个时期都是超前镇痛的合适目标。此外,手术过程、大小、持续时间,组织损伤程度,超前镇痛时间和方式以及镇痛药物性质等,也影响手术后疼痛的程度。疼痛从外周传至中枢是一个相当复杂的过程,有赖于兴奋性系统和抑制性系统的平衡。为防止外周和中枢敏化,可通过阻断痛觉传导过程中一个或几个步骤的途径来实现,例如:(1)转导过程,术前和术后口服非甾体类抗炎药(NSAIDs),或关节腔内注射阿片类药物;(2)传递过程,外周局麻药浸润、神经阻滞、硬膜外或鞘膜内阻滞,直到治愈;(3)调节过程,氯胺酮或阿片类药物硬膜外术前和术后使用、α2肾上腺素能受体激动剂术前使用;(4)中枢痛觉感知过程,术前口服、肌注或静脉使用阿片类药物,术中静脉使用阿片药物,术后阿片药物患者自控镇痛(PCA),或术前使用α2肾上腺素能受体激动剂。3.2术后术后并发症指标临床试验时,超前镇痛效果的评价指标包括:术后疼痛评分(VAS评分)、术后镇痛药的用量、首次要求镇痛的时间及并发症发生率的比较等。3.3药物治疗与其他抗炎剂的联合应用3.3.1局麻药局麻药对神经元细胞膜钠通道产生阻滞,降低去极化和复极化速率及程度,使不应期延长,从而阻断伤害性刺激到达中枢神经系统,可以在术前、术中及术后通过局部或硬膜外途径进行超前镇痛。Klasen等在髋关节手术前10~20h对试验组患者进行硬膜外0.2%罗哌卡因5ml/h超前镇痛,术后试验组和对照组都用罗哌卡因硬膜外PCA,与对照组比较,明显降低疼痛评分及术后局麻药用量。然而Suresh等研究发现在小儿行鼓室乳突手术前用0.25%布比卡因阻滞耳大神经,并不能降低术后疼痛、住院时间、镇痛药物用量以及呕吐发生情况。3.3.2NSAIDsNSAIDs通过抑制外周环氧化酶(COX)来抑制前列腺素的合成,COX-2选择性抑制剂与传统NSAIDs比较明显减少胃肠道不良反应的发生,成为镇痛的常用药物之一。超前镇痛使用该类药可以减少手术创伤引起的炎症介质的释放,减轻神经源性水肿,抑制外周敏化,可以在术前和术后口服给予。Fornai等研究发现,在拔牙术前1h给予患者口服罗非考昔50mg,可以降低术后PGE2释放以及疼痛评分。Gramke等对全麻下行腔镜腹股沟疝修补术试验组患者术前1.2h给予40mg吡罗昔康超前镇痛,对照组术后10min给予40mg吡罗昔康镇痛。术后两组都采用曲马多镇痛,在术后6h和20h时试验组疼痛评分显著低于对照组,30h后试验组曲马多累积用量显著少于对照组。但是Jung等研究发现拔牙术前1h或术后1h给予非甾体类抗炎药的2个试验组,以及不行镇痛的对照组术后疼痛强度无显著差别。3.3.3阿片类药物在小直径的初级传入神经末梢、DRG、脊髓背角浅层、蓝斑、中缝大核、中脑导水管周围灰质中存在阿片μ、δ、κ受体,阿片类药物激活以上受体,通过G蛋白增加细胞K+电流和降低Na+、Ca2+电流,抑制伤害性感受器神经元活动,产生镇痛作用。炎症发展过程中阿片受体轴浆运输加快,在神经末梢上的密度增加,因此在炎症组织局部给予阿片类药物,激活外周传入神经末梢上的阿片受体,会产生很强的镇痛作用,可以在术前、术中和术后通过口服、肌注、静脉或硬膜外使用进行超前镇痛。Akural等在开腹子宫切除术前给予试验组硬膜外舒芬太尼50μg,对照组术毕时给予,术后72h两组舒芬太尼硬膜外PCA,结果试验组应激反应和疼痛敏感度降低。3.3.4NMDA受体拮抗剂当伤害性刺激传入脊髓背角时会引起EAAs大量释放,与NMDA受体结合后引起神经元敏化,即中枢敏化,产生术后疼痛和延长。NMDA受体拮抗剂可以抑制背角神经元的敏化。目前使用最多的是氯胺酮和美沙芬,可以在术前或术后通过静脉或硬膜外超前镇痛。McCartney等通过对40篇关于NMDA受体拮抗剂超前镇痛效果的系统性回顾分析,结果显示在降低疼痛和术后镇痛药物用量上氯胺酮超前镇痛有效率为58%,美沙芬为67%。3.3.5α2肾上腺素能受体激动剂该药物在协同阿片类药物治疗时可增强阿片类作用,同时也可以降低阿片类撤退时出现的生理和心理反应,其作用机制可能是释放了乙酰胆碱,可以在手术前运用进行超前镇痛。Lin等研究表明,阿拉可乐定可以有效地降低脊髓中谷氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸的浓度,从而抑制痛敏状态。摄入神经损伤处神经生长因子也可以导致外周敏感化,可乐定就是通过影响神经生长因子的产生和摄取,降低外周痛敏状态从而起到超前镇痛作用。3.3.6其他药物加巴喷丁,一种结构与γ-GABA相似的GABA受体激动剂,是抗焦虑、抗惊厥药物。实验发现在正常情况时它对疼痛传递没有作用,但在实验动物温觉受损、对辣椒素敏感时,可以显著降低高敏反应,并且在减弱病理性疼痛的同时保留其他抗伤害刺激的保护性机制;还有研究发现加巴喷丁可以抑制EAAs释放,有效降低异常性疼痛和痛觉增敏。Hussain等研究证明在甲状腺切除术前2h给予患者1200mg加巴喷丁,试验组和对照组术后吗啡镇痛,结果试验组术后疼痛评分及吗啡用量显著低于对照组。此外,CCK可通过内源性途径选择性控制阿片μ受体,从而降低吗啡的镇痛作用,因此CCK受体拮抗剂可以增强吗啡镇痛作用。还有NO合成酶抑制剂,缓激肽、组胺和5-HT拮抗剂及离子通道阻滞剂,都有镇痛抗敏化作用。4硬膜外超前镇痛目前超前镇痛的效果还存在争议,大量试验结果不统一。Cliff等对66个研究超前镇痛的随机对照试验进行Meta-分析,这些研究的试验方法包括:硬膜外,局部伤口麻药浸润,全身给予NMDA受体拮抗剂、NSAIDs或阿片类等。评判指标:疼痛评分,镇痛药用量,首次用药时间。综合结果用效应指数(effectsizeindex,ES)表示,硬膜外超前镇痛(ES=0.38,95%CI=0.28-0.47),局部伤口麻药浸润(ES=0.29,95%CI=0.17-0.0.40),NSAIDs(ES=0.39,95%CI=0.27-0.48)。硬膜外超前镇痛可以改善3个指标,局麻药浸润和NSAIDs可改善镇痛药用量和首次用药时间,而对疼痛评分没有作用。效应最小的是NMDA受体拮抗剂(ES=0.09,95%CI=0.03-0.22)和阿片类(ES=-0.10,95%CI=-0.26-0.07)。导致超前镇痛效果存在争议的原因是多方面的,主要有:(1)定义理解错误,超前镇痛不应只强调在手术前干预治疗,而还应包括整个伤害性刺激过程中(包括手术切口及组织损伤,术后炎症刺激)疼痛信号传递的阻断。有些研究只在术前给予镇痛药,术后没有处理,因此达不到防止敏化的目的。(2)对伤害性传入冲动阻断不充分,例如损伤前单次给药剂量不够,或术后炎症期镇痛不充分或中止,只能延迟术后疼痛,而不能有效防止外周及中枢敏化。(3)对照组使用的药物也有超前镇痛的作用,在判断效果时有干扰因素,组间差异不显著。(4)与手术种类有关,当手术强度弱、产生的伤害性刺激不足以引起术后病理性疼痛时,超前镇痛的效果就体现不出来。(5)结果测量常常包括疼痛评分及镇痛药用量,二者在一定程度上受患者心理因素影响,带有主观性。(6)阿片类进行超前镇痛的研究结果显示其效果不佳,原因可能是阿片类药物如芬太尼有双相时