非布索坦的合成

非布索坦的合成

非布索坦（1）化学名称为2-[3-氰基-4-（2-甲基丙酸钠）苯基-4-甲基-5-酪氨酸酸，是第一个非欧基丙酸钠选择性黄酮酸酶抑制剂。它可以抑制黄酮酸酶的活性，防止和降低黄酮酸和黄酮酸合成磷酸，降低血液中的尿酸。并进行临床治疗以治疗高度发育的高血压患者。文献以对硝基苄腈为原料,与氰化钾反应生成2,5-二氰基苯酚,再与溴代异丁烷成醚、与硫代乙酰胺反应生成3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)硫代苯甲酰胺,再与乙酰乙酸乙酯反应生成2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(9),最后水解得1,总收率为21.7%。此法氰化钾毒性大,且硫代乙酰胺对两个氰基选择性不好导致产物不易纯化。陈艳等以对羟基苯甲酸甲酯经溴化、醚化、上氰基、水解、氯代及氨化得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺,与Lawesson试剂反应后与乙酰乙酸乙酯反应生成9,再经水解得1,总收率约35%;或先合成噻唑环,然后再与氰化亚铜反应引入氰基,总收率约38%。郑凡等以对羟基苄腈为原料经6步反应得1,总收率仅28%。韩彩霞等以4-异丁氧基-1,3-苯二甲腈为原料,经硫代乙酰胺加成、环合、水解得1,总收率达42.8%,此法原料不易得。本研究参考相关文献,以如下路线制得1:以对羟基苯甲醛(2)为原料,在碳酸钾存在下与溴代异丁烷成醚生成4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛(3),3与溴素反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛(4),4与盐酸羟胺经肟化反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟(5),5在乙腈中经氯化亚砜脱水生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苄腈(6),6在三乙胺存在下与硫化铵溶液反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺(7),7在无水乙醇中与uf061-氯乙酰乙酸乙酯反应生成2-[3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(8),8按文献方法经9制得1。此法原料易得,反应条件温和,操作简便,适合工业化生产,总收率为41%。1的合成路线见图1。实验部分4树体体产物gc-ms法将2(衢州市瑞尔丰化工有限公司,含量99.7%,300g,2.46mol)溶于DMF(1L)中,加入溴代异丁烷(江苏大成医药化工有限公司,含量98%,673g,4.91mol)和碳酸钾(376g,2.72mol),搅拌加热至60~65℃反应3h。TLC[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)]显示反应完全后,冷却至室温,加水(3L),用二氯甲烷(1.2、0.6和0.6L)萃取,合并有机相,依次用5%盐酸(500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液常压蒸除二氯甲烷和未反应的溴代异丁烷,剩余物继续减压蒸馏,收集105~110℃/200Pa的馏分,得无色油状物3(422g,96.4%),纯度98.6%(GC法)。TOF-MS(m/z):179[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.07(d,J=6.9Hz,6H),2.08~2.11(m,1H),3.95(d,J=6.4Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),9.75(s,1H)。3化合物3的合成将3(422g,2.37mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中,搅拌冷却至20℃以下,滴加溴素(384g,2.4mol)的二氯甲烷溶液(100ml),滴毕室温搅拌反应过夜。TLC(展开剂同化合物3)显示反应完全后,滴加饱和亚硫酸钠溶液(约100ml),至体系呈浅黄色时静置分层。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤,减压蒸干,得油状物4(597g,97.8%)。TOF-MS(m/z):258[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)uf064:1.10(d,J=6.9Hz,6H),2.08~2.10(m,1H),3.91(d,J=6.1Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),9.81(s,1H)。3下步硫酸钠-乙酸乙酯的制备将氢氧化钠(128g,3.2mol)溶液(150ml)于冰浴条件下滴加到盐酸羟胺(222g,3.2mol)的水溶液(150ml)中,于30℃缓慢滴至4(597g,2.32mol)的95%乙醇溶液(1.5L)中,室温搅拌3h,TLC[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)]显示反应完全后,减压回收溶剂,剩余浅黄色油状物中加水(1.0L),用乙酸乙酯(800、500和500ml)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压蒸除溶剂,得深色油状物5(600g,95%),直接用于下步反应。TOF-MS(m/z):273[M+1]+。3以tof-ms为载体的下步反应将如上所得5(600g,2.20mol)溶于乙腈(1.0L)中,控温40℃以下滴加氯化亚砜(236g,2.20mol),滴完搅拌1h,TLC(展开剂同化合物5)显示反应完全后,减压蒸干溶剂,得黄色油状物6(538g,96%),直接用于下步反应。TOF-MS(m/z):255[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.04(d,J=6.7Hz,6H),2.19~2.23(m,1H),3.85(d,J=6.4Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J=2.2、8.9Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H)。3土黄色固体的合成在3L反应瓶中加入20%硫化铵溶液(1.68L,4.92mol)、三乙胺(498g,4.92mol)和如上所得6(538g,2.12mol),加热到45~47℃反应6h,TLC[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)]显示反应完全后,将反应液滴入冰水(5L)中,析出土黄色固体。过滤,烘干得7(518g,以3计收率75.6%),mp115.7~116.8℃。TOF-MS(m/z):289[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.06(d,J=6.7Hz,6H),2.17~2.21(m,1H),3.82(d,J=6.4Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.1、8.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H)。2后冷却、过滤及风-ms在3L反应瓶中投无水乙醇(2.1L)、uf061-氯乙酰乙酸乙酯(355g,2.15mol)和7(518g,1.80mol),加热回流反应5h,TLC[展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)]显示反应完全后冷却,析出黄色固体,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤后烘干,得淡黄色固体8(600.3g,83.8%),mp107.5~108.5℃(文献:108~109℃)。TOF-MS(m/z):399[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.11(d,J=7.0Hz,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.16~2.22(m,1H),2.76(s,3H),3.83(d,J=6.4Hz,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),7.80(dd,J=2.2、8.6Hz,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H)。2m/z用8(600.3g,1.51mol)投料,按文献操作,得类白色固体9(412.6g,79%),mp174.5℃(文献:174℃)。TOF-MS(m/z):345[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)uf064:1.12(d,J=7.0Hz,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),2.15~2.33(m,1H),2.83(s,3H),4.02(d,J=6.0Hz,2H),4.23~4.35(m,2H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),8.24(dd,J=2.1、8.9Hz,1H),8.32(d,J=l.0Hz,1H)。色谱柱及检测条件用9(412.6g,1.20mol)投料,按文献操作,得类白色固体1(328g,86%),mp201~202℃(文献:收率85.2%,mp201~202℃),纯度99.3%[HPLC归一化法:色谱柱WatersSunfireC18柱(4.6mm×250mm,5uf06dm);流动相75%甲醇;流速1.0ml/min;柱温25℃;检测波长254nm]。TOF-MS(m/z):317[M+1]+;1HNM