持续去极化与癫痫发作

持续去极化与癫痫发作

癫痫是一种以反复发作为特征的痉挛性神经退行性疾病，其特点是大群神经的异常异质过渡性放电。癫痫的发病率占总人群的0.5%-2%,癫痫不是单一疾病,原因不一,反映了后天与遗传的多因素病症。多数癫痫综合症可以划分为两种基本类别:部分性(partial)和全身性(generalized)。部分性发作发生在大脑的局部区域内,所以又称为局灶性癫痫,而全身性发作则出现在整个前脑(至少在EEG水平)。有关癫痫发作的可能机制已被广泛研究,从神经元、突触、神经元组成的网络,到解剖、生理、生化、遗传和分子生物学,都积累了大量的文献,并有诸多理论和假说。然而,由于大脑的复杂性,以及癫痫的多因素性,使目前对癫痫发作的可能机制还没有一个统一的假说,也不清楚自发的临床发作怎样及何时从相对正常的脑状态出现。这给癫痫发作的有效控制和治疗带来了困难。各种致痫因素可以造成神经元、突触及神经元网络的不同变化,这些变化最终都表现为电生理信号的变化,从而使细胞的兴奋性和突触的效能以及神经元网络的活动发生变化,引起神经元群的不正常同步性过度放电。从电生理角度讲,神经元异常放电的原因是共同的:大幅长持续的去极化电流可以造成神经元的异常放电,再经过空间的传播或同步,使大群神经元进入异常放电状态,最终导致癫痫由发作间状态转变为发作。本文将从3个方面探讨大幅长持续去极化与癫痫发作的关系。1攻击所需的环节和长度的持续简化癫痫发作需要细胞的痫样放电、需要突触和非突触因素对痫样活动的传播、需要神经元群的同步活动。1.1阵发性去极化中枢神经系统中,可以确认的最简单的癫痫样活动是发作间棘波(spike),EEG中大的尖锐棘波孤立地出现在其它正常活动的背景中(图1A)。发作间棘波的细胞内关联是明显的去极化,称为阵发性去极化漂移(paroxysmaldepolarizingshift,PDS)(图1B),持续80-200ms,其上叠有高频动作电位串,即爆发性放电。在体和离体的实验结果提示,PDS是一种“巨大”的兴奋性突触后电位。来自癫痫模型的证据指出PDS由兴奋性突触电流产生。来自丘脑皮质中继(thalamocorticalrelay)神经元的细胞内记录和仿真计算结果都显示大幅长持续的去极化电流可以造成神经元产生PDS和长持续的爆发性放电(图2)。1.2细胞的癫痫研究局部少量细胞的痫样放电需要通过传播,才能不断募集更多细胞进入痫样活动。此外,细胞的痫样放电还需同步化,才能最终形成发作。这包括突触和非突触的因素。兴震性突变后电流的增加和延长当一串动作电位传入神经终末时,每个动作电位引起神经递质的释放量并不总是恒定的。其中,引起递质释放增加的两种主要形式分别称为易化和增强,它们的作用时效不同,但电生理效果都是使兴奋性突触后电流增大和延长。痫样放电是高频爆发的动作电位串,可以造成突触易化和增强,形成增大和延长的兴奋性突触后电流。另一方面,抑制性突触对突触前兴奋的频率也非常敏感,在相对高的频率时衰减。这样,发作灶中神经元的异常兴奋对周围突触的重复激活,可引起功能性突触连接的改变,兴奋性突触的增强和抑制性突触的衰减,形成了大幅长持续的兴奋性突触后电流,并导致周围抑制的打破,以及造成邻近神经元的同步异常活动。间网运动的去极化作用非突触因素主要包括细胞外离子浓度的变化和场的作用等。细胞外离子浓度的变化可以使细胞爆发性放电的阈值产生变化。如果浓度的变化使得异常放电阈值降低,那将有利于癫痫活动的传播。同时,由于细胞外离子浓度的变化会影响附近的细胞,所以就会有一定的同步作用。发作间棘波和癫痫发作期间发生的细胞外K+的升高和Ca2+的降低都有使神经元接近阈值且增强同步过程的作用。细胞外场在传播和同步癫痫样活动中可能有较大的作用。细胞外场是神经元不同节段(segment)之间流过的电流所形成的,它可以影响附近神经元的活动。癫痫样活动可形成较大的场,细胞内发生大的去极化飘移以及高频爆发动作电位期间,细胞外场电位的幅度增大、持续时间延长,并出现多个棘波。场电位在癫痫活动中心为负担,其周围为正相。直流负相区显示出神经元的长持续去极化,也显示出此群神经元的同步活动。这种大的场会对附近神经元产生去极化作用和同步作用。甚至在海马切片上没有突触耦合的情况下可能引起癫痫样放电。推测起来,这种放电的发生是神经元在改变的离子环境下爆发性放电阈值降低和持续时间长的负相场的去极化作用的结果。由此可见,发作所需各环节与大幅长持续去极化密切相关。2长持续去极化电流是癫痫放电的频率基础如前所述,从电生理的角度来看,癫痫样放电是由大幅长持续去极化电流引起的。而从神经元非线性动力学角度来看,癫痫样放电的高频动作电位串是一种膜电位的自激振荡状态,这种状态需要长持续去极化电流的作用,而且有一定的阈值。这样,长持续去极化电流的增大和/或自激振荡阈值的降低,成为引发痫样放电不同的两个方面。许多因素可以影响这两个方面,体现了癫痫发作的多因素性。2.1抗剂或阻断剂这方面主要依靠慢失活、开放时间长的离子通道介导的电流的作用,至少有7种机制,在癫痫的发作中起重要作用,如下:①长时程电压门控去极化电流的增大。如慢失活的电压依赖性Ca2+电流。②长时程电压门控超极化电流的减小。如K+通道阻断剂4-AP,可使钾电流减小,成为癫痫的诱发因素。③抑制性突触电流的减小。化学性致痫剂中,戊四氮、青霉素、印防己素、荷包牡丹碱都是γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)的拮抗剂或阻断剂,可关闭氯通道而阻断GABA受体的抑制作用,造成兴奋性突触后电流的增强,引起发作。④长时程的慢兴奋性突触电流的增大。如NMDA受体介导的兴奋性突触电流,以及其它通过G蛋白偶联受体或第2信使系统而产生的慢兴奋性突触后电流。NMDA具有致惊作用,降低细胞外Mg2+的浓度,可去除Mg2+对NMDA受体通道的堵塞作用,也可引起自发的癫痫样活动。激活Ⅰ组代谢型谷氨酸受体(groupImetabotropicglutamatereceptors),能使海马切片产生延长的后去极化和/或electrographic发作。海马内高剂量注射或体循环给予Ⅰ组受体激动剂可以致鼠惊厥发作。而Ⅰ组受体拮抗剂4C3HPG对听源性小鼠癫痫模型有抗惊厥作用。⑤兴奋性突触电流对长时程电压门控去极化电流的激活。如对慢失活的电压依赖性Ca2+电流的激活。⑥某些神经递质、神经调质、激素及其他生物活性分子,可使长时程慢兴奋性突触电流增强或使长时程慢抑制性突触电流压抑。如,长时间给与cAMP同功异质体(analogue)或adenlylyl环化酶刺激剂,能使海马切片产生延长的后去极化和/或electrographic发作。向动物脑室内注入亮氨酸脑啡肽,可观察到脑电图异常放电和癫痫样发作。⑦基因突变引起离子通道动力学的改变,造成长时程去极化作用增强或超极化作用减弱。如延迟整流钾通道的基因突变,与钾离子M通道相关的KCNQ2/KCNQ3的基因突变,都可引起癫痫。2.2离体海马片形态组织因素,主要分为3个外离子的添加量和5神经元自激振荡阈值的降低也就是爆发性放电阈值的降低,可成为癫痫发作的另一方面原因。阈值降低主要与细胞膜内在特性异常和细胞外离子浓度的变化有关。具体至少牵涉4种机制:①神经元膜的内在特性影响突触电流的整合,如时间常数和空间常数。②损伤和部分去神经支配后,通道的结构变形和再分布,使膜特性发生改变。③细胞外离子浓度的变化也可影响膜特性,如平衡电位,进而降低爆发性放电阈值。如,细胞外K+的提高和Ca2+的减少。在离体海马切片的高钾和低钙癫痫模型上,神经兴奋性得到增强,神经放电变得同步化,导致产生大的自发细胞外电位,与发作间和发作活动相似。④胶质细胞可调节细胞外K+浓度,从而影响神经元爆发性放电的阈值。痫灶周围的星形细胞对K+的缓冲作用有缺陷,可能造成神经元的过度兴奋。实际上,上述多种因素可能单独作用,也可能共同作用,还会涉及很多继发因素;此外,不同种类的发作可能涉及不同的因素,不同程度的发作也可能涉及不同的因素,这就形成了癫痫发作的复杂性,使得人们长期以来难以理清它的头绪。本文中,我们将这些因素归为两类:一是使长持续去极化电流增大的因素,二是使高频爆发性放电阈值降低的因素,并且最终都可统一到形成大幅长持续去极化电流上面,从而可以对癫痫发作的电生理机制有一个比较清晰的认识。3一些典型的癫痫发作过程和长期可持续退化癫痫发作的多因素性也造成了发作过程的变异性、复杂性,但我们可以从几种典型的发作过程来了解长持续去极化的作用。3.1发展性神经元的形成部分性发作常常会有一个逐渐转变、逐渐发展的过程,人们有可能对这种情况下痫样活动的传播和同步过程进行观察,目前对此已有比较详细的描述。部分性发作(以及继发全身性)的特征是异常电活动起源于一个发作灶(seizurefocus)。发作灶中的神经元有特征性的电活动,同时经历着一个PDS,其上叠加有动作电位串,形成EEG中的发作放电和发作间棘波放电(ictaldischargeandinterictalspikedischarge,ID)。在发作间期,ID通常在时间和空间上都有一个自我限制。时间上,发作灶中的神经元在PDS之后会有一个超极化(hyperpolarization,HP),此HP似乎限制了ID的持续时间、决定了ID的频率、防止ID恶化成发作。空间上,发作灶周围区域中很多神经元在ID期间是抑制的,似乎限制了ID的传播。当发作发展时,时间上,若干连续的ID之后,神经元PDS后的HP逐渐变小,逐渐被去极化取代,EEG发展为后放电(after-discharge,AD)AD随每个ID变得更长,然后发展到发作。后放电的发展显示出不断延长的去极化过程。3.2慢振荡eg的发展全身性发作与部分性发作有很大的不同,显示出分布广泛的同步和快速的全面化(generalization),这与正常丘脑和皮质节律的同步机制密切相关,如纺锤波、δ波以及慢振荡的同步机制。动物和人类在麻醉和慢波睡眠期间,皮质和丘脑皮质网络能够产生0.1-0.9Hz的循环同步活动,称为慢振荡。脑电(EEG)是大脑神经元突触后电位的综合,所以慢振荡反映的是长时程的突触后电流/电位。慢振荡包括去极化相和超极化相,两者都有长的持续时间。这样,慢振荡幅度的增大(主要是去极化相幅度的增大)即可造成神经元的PDS和癫痫样放电,而不必像部分性发作那样需要有一个去极化作用时程不断延长的过程。同时,由于慢振荡在皮质和丘脑网络中的广泛同步,可以使发作迅速全面化,也不必像部分性发作那样需要有一个对周围神经元不断募集和同步化的过程。响应重复的局部电刺激、注入荷包牡丹碱、或自发的情况下,在体慢振荡可以转变为癫痫发作。从慢振荡到发作的转变最初与EEG慢波幅度的渐进增加有关。皮质慢波逐渐转变为棘波发作与皮质区域之间以及皮质丘脑区域之间的同步活动的显著增加有关。这些发作的特点是10-15Hz活动的快游程(runs)阶段和/或3-4Hz的棘波/多棘波(spike/polyspike)活动。细胞内,在10-15Hz快游程期间,多数皮质细胞强直去极化并高频放电,显示出持续期很长的兴奋性突触后电流的作用。3.3兴震性突变传递和海马ca1神经元的兴震反应点燃是指给予某一脑区重复的亚惊厥强度的刺激(通常是电刺激)造成正常动物强直-阵挛性惊厥的过程。点燃模型是目前公认的研究脑细胞兴奋性、可塑性及长时程增强、学生与记忆等问题的最实用的运动模型。点燃的过程伴随兴奋性突触传递的增强,既有短时程增强也有长时程增强(long-termpotentiation,LTP)。点燃过程诱发的LTP,反映了大幅度长时程的兴奋性突触后电流,可以造成突触后细胞的长爆发放电。对海马CA1神经元,兴奋性突触传递的LTP可以造成癫痫样活动,而高频同步动作电位的增加又可以造成单突触的LTP,兴奋性传递突触和CA1神经元兴奋性都有增加。对杏仁核重复的、间歇的电刺激导致海马AD的发展以及最终的行为发作。AD的发展显示出不断延长的去极化过程。可以看出,上述3种典型发作过程都是通过形成大幅长持续的去极化电流而最终转变为发作的,所以,大幅长持续的去极化电流可能是不同发作过程最终转变的统一途径。4eeg异常慢波癫痫是一种常见性病理过程,危害性大,由于其多因素性及其大量临床表现,使人们很难看清其发作机制,也使癫痫的治疗长期受到困扰,多年来人们为攻克这一顽症进行了不懈的努力。我们从发作的各环节、发作的多因素性以及典型发作过程3个方面进行较全面的分析,认为:大幅长持续的去极化电流可能是造成癫痫发作和发作转变的直接原因,表现在EEG上则为“慢波过大”。实际上,癫痫患者的EEG是典型的高幅慢波;棘波部位通常也是EEG异常慢波区,最大的δ不对称性区;癫痫灶复合棘波(complexspikes)的增加伴随高幅低频活动(0.5-4Hz);发作事件在慢波睡眠期间比觉醒或快速眼动睡眠期间要多得多,等等,都是对我们上述观点的支持。这样,在今后有关的癫痫研究当中,脑电慢波应该得到足够的重视,应该成为我们关注的焦点。这就给癫痫的诊断、预报、控制、治疗提供了一个新的思路和明确的目标。已有一些重视脑电慢波的研究取得了较好的结果,王伟平等对83例癫痫病人的脑电地形图的研究显示,不对称性δ、θ的检出率高达72%,远远高于痫性活