2015慢乙肝中国指南

《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年版〕新版指南的主要内容术语流行病学和预防病原学自然史及发病机制试验室检查肝纤维化非侵袭性诊断影像学诊断病理学诊断临床诊断治疗目标抗病毒治疗的适应证一般IFNα和PegIFNα治疗NAs治疗和监测抗病毒治疗推举意见及随访治理特殊人群抗病毒治疗推举意见待解决的问题《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60推举意见证据级别和推举等级证据级别阐述A

高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级强推荐1充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见弱推荐2证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60我国HBV流行病学《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-602023年1~59岁HBsAg携带率7.18%HBV预防对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在诞生后24h内尽早(最好在诞生后12h内)注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(A1)对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进展补种，剂量为10μg重组酵母或20μgCHO重组乙型肝炎疫苗(A1)新生儿在诞生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可承受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种量(如60μg)和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)推举意见1：推举意见2：推举意见3：推举意见4：《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染慢性HBV携带者HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝非活动性HBsAg携带者(IHC)隐匿性CHBHBsAg++++-HBsAb可+HBeAg++--HBeAb+/-可+HBcAb+HBVDNA+++低于检测下限+ALT/AST正常持续或反复异常持续或反复异常正常肝组织学无病变或病变轻微肝炎病变肝炎病变HAI<4或病变轻微乙肝肝硬化：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据，通过病史或相应检查予以明确或排解其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60肝硬化非侵袭性诊断描述APRI评分AST和PLT比率指数。成人中APRI评分>2，预示患者已经发生肝硬化APRI计算公式为(AST/ULN)x

100/PLT(109/L)FIB-4指数基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢乙肝纤维化的诊断和分期FIB-4=(年龄xAST)/(血小板xALT的平方根)瞬时弹性成像(TE)操作简便，可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60胆红素正常且没有进展过抗病毒治疗的患者17.5kPa12.410.69.47.46.0显著肝纤维化肝硬化排除肝硬化进展性肝纤维化排除进展性肝纤维化无法决策考虑肝穿进展性肝纤维化(ALT<2xULN患者)12.0kPa9.06.0肝硬化排除肝硬化进展性肝纤维化排除进展性肝纤维化无法决策考虑肝穿胆红素和转氨酶均正常瞬时弹性扫描技术诊断乙型病毒感染者肝纤维化分期《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕中华肝脏病杂志2023,Vol23,No.12：888-905慢乙肝治疗目标最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和削减肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间在治疗过程中，对于局部适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停顿治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消逝、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝治疗终点理想终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换满意终点HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常基本终点如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)2023指南首次提出三级“治疗终点”《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝抗病毒治疗指征HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105拷贝/mL）；HBeAg阴性患者HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104拷贝/mL）ALT持续升高≥2×ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN12抗病毒治疗需同时满足以下条件：存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上(A1)ALT持续处于1xULN至2xULN之间，特别是年龄>30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)12ALT持续正常(每3个月检查一次)，年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗(A1)34对持续HBVDNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，可考虑赐予抗病毒治疗治疗前强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT上升患者，先观看3~6个月再准备是否治疗持续HBVDNA阳性、ALT持续正常的患者，建议肝穿或无创性检查明确肝纤维化状况的年龄下限降低，从>40岁降低至>30岁建议持续HBV阳性的肝硬化患者均应乐观抗病毒治疗更新要点《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝治理流程图对于全部HBsAg/HBVDNA阳性患者，应每6个月筛查肝细胞肝癌B超AFP每6~12个月：血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超等持续3个月ALT>2xULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗HBVDNA阴性(连续3次，每次间隔大于3个月)立即启动抗病毒治疗>2xULNHBVDNA阳性肝硬化*？HBeAg阳性患者HBVDNA>20000IU/mLHBeAg阴性患者HBVDNA>2000IU/mL持续监测ALT1-2xULNALT持续正常但同时存在：肝硬化、肝癌家族史年龄>30岁应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测是否持续波动(1-2xULN)3个月以上排除ALT升高的其他原因#HBsAg阳性*肝硬化：1、组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2、病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排解其他常见引起肝硬化的缘由如HCV感染、酒精和药物等。#ALT上升的其他常见缘由：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等。《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝初治患者的药物推举HBeAg阳性和阴性患者对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN(A1)。对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量>300拷贝/mL，改用TDF或加用ADV治疗；对于已经开始服用ADV的患者，如果治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF(A1)无论是HBeAg阳性还是阴性患者，抗病毒治疗均优先推举选用恩替卡韦〔ETV〕或替诺福韦酯〔TDF〕慢性乙型肝炎防治指南〔2023年版〕《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60上市NAs的短期抗病毒疗效

〔48~52周〕LAMLdTADVETVTDFHBeAg血清学转换(%)16-182212-182121HBVDNA转阴(%)36-446013-216776ALT复常(%)41-727748-546868HBsAg转阴(%)0-10.5023LAMLdTADVETVTDFHBVDNA转阴(%)72-738851-639093ALT复常(%)71-797472-777876HBsAg转阴(%)00000HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60上市NAs的长期抗病毒疗效

〔2~8年〕LAM(5年)LdT(2年)ADV(5年)ETV(5年)TDF(8年)HBeAg血清学转换(%)223029/31HBVDNA转阴(%)/56559498ALT复常(%)58707780/HBsAg转阴(%)/1.3/5(2年)13LAMLdT(2年)ADV(5年)ETVTDF(8年)HBVDNA转阴(%)NA8267NA99ALT复常(%)NA7869NA/HBsAg转阴(%)NA0.55NA1.1HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60抗病毒疗程推举慢性乙型肝炎防治指南〔2023年版〕HBeAg阳性CHB患者推荐意见6：NAs的总疗程至建议少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)推荐意见7：IFNα和PegIFNα的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止治疗，改用NAs治疗(B1)HBeAg阴性CHB患者推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药(B1)推荐意见10：IFNα和PegIFNα的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2log10IU/mL，建议停用IFNα，改用NAs治疗(B1)《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60慢乙肝患者的疗程不断延长2005HBeAg(+)HBeAg(-)基础疗程１年

HBVDNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药基础疗程１年

HBVDNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药2010HBeAg(+)HBeAg(-)HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBVDNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。此类患者复发率高，疗程宜长2015HBeAg(+)HBeAg(-)总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变时，可考虑停药具体疗程不明确，且停药后复发率高，因此疗程宜长慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2023,10(4)：348-357慢性乙型肝炎防治指南(2023年版).临床肝胆病杂志2023,27(1)：1-16《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60肝硬化患者抗病毒治疗推举意见对初治患者优先推举选用ETV或TDF(A1)。IFNα有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。(A1)推举意见11：《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60五种NAs的不良反响药物不良反应ETV严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注TDF长期治疗过程中，2.2%患者发生血肌酐升高≥0.5mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生LdT总体不良事件发生率和LAM相似，单治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%。而LAM组分别为3.1%和4.1%有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等报道，应引起关注与IFNα类合用时可致末梢神经病，应列为禁忌ADV长期治疗5年，血肌酐升高超0.5mg/dL者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合症的发生LAM*可能出现乳酸酸中毒*指南中无相应描述《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严峻不良反响的发生NAs治疗中的监测基线相关指标检测肝脏生化学指标病毒学和血清学标志依据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK等，必要时可检测血磷和乳酸无创性肝纤维化检测如条件允许，治疗前后考虑肝组织活检亲切关注患者治疗依从性少见、罕见不良反响的预防和处理耐药监测《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60NAs治疗中的监测检查项目NAs治疗患者建议检测频率血常规每6个月检测1次直至治疗结束生化学指标每3-6个月检测1次直至治疗结束HBVDNA每3-6个月检测1次直至治疗结束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBeAb每6个月检测1次直至治疗结束甲胎蛋白(AFP)每6个月检测1次直至治疗结束肝硬度测定值(LSM)每6个月检测1次直至治疗结束甲状腺功能、血糖根据既往病情决定精神状态根据既往病情决定腹部超声每6个月检测1次直至治疗结束其他检查服用LdT的患者，应每3-6个月监测肌酸激酶服用TDF或ADV的患者，应每3-6个月监测肌酐和血磷《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60抗病毒治疗无应答或应答不佳推举意见经过标准的一般IFNα和PegIFNα治疗无应答的患者，应选用NAs重新治疗(A1)。在依从性良好的状况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应准时调整治疗方案连续治疗(A1)推举意见12：无应答及应答不佳患者《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60耐药治理策略23耐药模式〔通路〕及穿插耐药野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)双重模式(ADV,TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐药核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其治理.中国病毒病杂志,2023,3(1):1-11NAs耐药挽救治疗推举耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药换用TDF，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM换用ETV，或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF，或ETV+ADVETV耐药换用TDF，或加用ADV发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V)ETV+TDF，或ETV+ADV《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60特殊人群抗病毒治疗推举意见对于全部因其他疾病而承受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，在开头免疫抑制剂及化疗药物前一周开头应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，假设使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。(A1)推举意见13：应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者起始治疗前常规筛查工程增加抗-HBc和HBVDNAHBsAg阴性、抗HBc阳性者，假设使用B细胞单克隆抗体时预防性抗病毒治疗，无需等待HBVDNA及HBsAg阳转后再治疗特殊人群抗病毒治疗推举意见对于HBV合并HIV感染者，假设CD4+T淋巴细胞≤500/μL时，无论CHB处于何种阶段，均应开头针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART)，优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨(FTC)方案(A1)对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF(A1)推举意见14：推举意见15：乙肝导致的肝功能衰竭患者HBV和HIV合并感染患者明确HBV相关肝衰竭患者的治疗药物《慢性乙型肝炎防治指南》〔2023年更新版〕临床肝胆病杂志2023,31(12)：1941-60特殊人群抗病毒治疗推举意见对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗(A1)对于移植前患者HBVDNA不行测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)推举意见16：推举意见17：乙肝导致的HCC肝移植患者推举ETV/TDF治疗乙肝相关HCC患者及肝移植患者肝细胞癌和肝移植患者不属于恩替卡韦说明书适应症范围，不推举使用特殊人群抗病毒治疗推举意见妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度上升可亲切观看，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFNα治疗，建议终止妊娠(B2)。假设应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，治疗可连续；假设应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT连续治疗，可以连