分子靶向治疗药物的作用靶点及性质

分子靶向治疗药物的作用靶点及性质

肿瘤总是严重威胁人类生活的疾病之一。以往的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗。近年,随着分子生物学研究的进展,分子靶向治疗作为生物治疗新的手段成为热点。与传统的化疗药物相比,针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少等优点。新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明分子靶向治疗理论的正确性与可行性,为癌症的治疗开启了一个前所未有的新时代。然而,目前分子靶向治疗药物仍处于研究发展阶段,用于临床和正在试验的药物种类繁多,国际上尚未有统一的分类标准。笔者按它们的作用靶点和药物性质分为几类综合介绍如下。1肿瘤分子靶向治疗靶向治疗分为3个层次,即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次,它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段,或者针对某一基因产物进行的治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等,达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗,相对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有“治本”功效。2小分子酪氨酸激酶抑制剂由于分子靶向治疗还处于发展的初期,国际上尚未有统一的分类标准,根据其性质可有小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和单克隆抗体(monoclonalantibody,MA),根据其作用靶点可分为单靶点和多靶点药物。2.1erbc1与肿瘤EGFR家族包括EGFR(ErbB1,HER1),ErbB2(HER2),ErbB3(HER3),ErbB4(HER4)4个成员,其中ErbB1和ErbB2与肿瘤的关系最为密切,研究也较为透彻。ErbB1在许多肿瘤过表达和/或突变,导致肿瘤细胞生长失控和恶性程度增高。ErbB1的异常表达还与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移、肿瘤的化疗抗性和预后密切相关。ErbB2通过与EGFR家族的其他3个成员形成异源二聚体而激活下游信号通路。ErbB1和ErbB2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)及原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。2.1.1geftinib在nsclc吉非替尼(gefitinib,商品名:iressa,易瑞沙)属EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,可结合于EGFR胞内的酪氨酸激酶催化区域Mg-ATP结合位点,通过抑制下游蛋白的磷酸化从而阻断信号转导。该制品于2003年5月被美国食品和药物管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准,用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC),并于2005年3月在中国获准上市,是世界上第一个选择性EGFR-TKI。研究显示吉非替尼对NSCLC、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)等有效,但目前主要用于NSCLC。gefitinib作为第一个进入临床使用的针对EGFR信号传导通路的分子靶向药物,给NSCLC患者带来了希望;可以肯定的是gefitinib单药用于治疗化疗失败的晚期NSCLC是有效的。但目前研究显示,这种作用具有局限性,仅限于东方人群。最近一项Ⅲ期临床试验显示,与多西他赛相比,gefitinib并不能改善患者总体生存期(OS),但能显著改善其生活质量,且具有更好的耐受性。埃罗替尼(erlotinib,商品名:tarceva,特罗凯)也属EGFR-TKIs,FDA批准其作为标准方案无效的晚期NSCLC的二线/三线治疗药物。一项Ⅲ期随机临床试验BR-21研究中,731例患者按照2∶1的比例随机接受tarceva和安慰剂作为二线/三线治疗。tarceva组的中位生存期为6.7个月,而安慰剂组只有4.7个月(P=0.001)。与安慰剂组相比,tarceva组中位总体生存期延长了42.5%。亚组分析显示,女性、不吸烟、亚裔、腺癌患者对tarceva的反应率高;Perez-Soler等也得到了类似的结果。西妥昔单抗(cetuximab,商品名:erbitux,爱必妥)是针对EGFR细胞外结构域的人鼠嵌合IgG单克隆抗体。TKIs与EGFR细胞内的酪氨酸激酶区相结合,erbitux则与细胞表面受体相结合而产生抗体依赖性的细胞毒性,与细胞是否存在EGFR突变无关。目前西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的治疗。在一项荟萃分析中,入选包括4543例mCRC患者,分析显示erbitux可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率,但也给提高3-4级皮疹和腹泻的发生率。2009年中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会(CSCO)年会报道,erbitux在SCCHN,mCRC以及NSCLC和乳腺癌等实体性肿瘤的治疗中显示出良好的效果。作用于EGFR的单抗还有如帕尼单抗(panitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab),分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者。2.1.2herperin联合治疗乳腺癌和中医小药曲妥珠单抗(trastuzumab,商品名:herceptin,赫赛汀)是一种重组人源化IgG1单克隆抗体,是第一个针对癌基因人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)阳性乳腺癌转移患者的靶向治疗药物。可特异性地与HER2受体阳性的细胞外Ⅳ区结合,影响其生长信号的传递,促进HER2受体蛋白的内在化降解,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞;另外,它还可以下调血管内皮生长因子(VEGF)和其他血管生长因子的活性。herceptin于1998年9月被FDA批准上市,用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。2005年,Piccart-Gebhart报道了HERA的研究结果,认为对于辅助化疗后HER2阳性的乳腺癌患者,接受1年herceptin治疗可明显提高其无病生存率。DahabrehIJ等对包括5项实验共入组13493名女性乳腺癌患者,分别接受herceptin联合辅助化疗,并与单纯辅助化疗者进行了荟萃分析;结果显示,曲妥株单抗组极大地提高了患者的无病生存率,但同时也使心脏事件发生率增加。据报道,约有20%的胃癌患者具有HER-2的过表达,在2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,作为herceptin治疗HER2阳性胃癌的第一项大型Ⅲ期临床研究,ToGA试验首次表明,化疗加曲妥珠单抗可使HER2阳性进展期胃癌患者的客观有效率(ORR)和总生存期(OS)显著改善。因此,进展期胃癌的治疗策略将因此而改观,这种联合将成为进展期胃癌患者新的治疗选择。帕妥珠单抗(pertuzumab)也是一个抗HER2的人源化单克隆抗体。尽管pertuzumab和herceptin单抗都是HER2靶向药,但它们的作用位点和机制不同。pertuzumab与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻断HER2/HER3和HER2/EGFR异二聚体的形成,进而抑制受体介导的信号转导通路。因此两药显示出明显的协同效应。在HER2过表达的人乳腺癌细胞株BT474中,与herceptin单药组相比,两药联合组的细胞凋亡率和细胞生长抑制率明显提高。在临床试验中,pertuzumab对于herceptin及化疗药治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌(metastaticbreastcancer,MBC)也显示出较好的抗肿瘤活性。目前正在进行pertuzumab治疗HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。2.2期临床试验血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体VEGFR能特异性地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移,在肿瘤新生血管生成过程中起着重要作用。因此,以VEGF为靶点的抗肿瘤治疗也越来越受到关注。贝伐单抗(bevacizumab,商品名:avastin,阿瓦斯汀)是抗VEGF的重组人源化单抗。它通过与VEGFR结合,阻断肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞生长,诱导凋亡,用于一线治疗晚期结直肠癌,为2004年2月美国FDA批准上市的首个血管生成抑制剂。Ⅰ期临床试验中,avastin可降低结肠癌患者血浆中游离VEGF水平且耐受性良好。目前尚开展针对NSCLC、胃、食管腺癌的Ⅰ期临床试验。avastin与化疗联合显示出明显的效果。一项avastin联合依立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸治疗92例晚期结直肠癌的多中心Ⅱ期临床试验结果显示,总有效率为49.4%,完全缓解(CR)6.2%,中位生存期为26.3个月,中位无进展生存期为10.7个月;37例患者出现轻微出血,9例出现血栓形成,13%患者出现高血压。RIBBON-1研究是探讨化疗联合或不联合avastin一线治疗MBC疗效的Ⅲ期研究结果表明,加入avastin可提高无进展生存率(PFS)和有效率(RR),但却不能改善总生存率(OS)。瓦他拉尼(vatalanib,PTK787/ZK222584)是一种靶向VEGFR的药物。体外激酶抑制试验显示,vatalanib可抑制包括VEGFR-1,2,3,4在内的所有已知的VEGFR家族成员。CONFIRM1和CONFIRM2的Ⅲ期临床试验考察了瓦他拉尼与FOLFOX-4方案(奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用)联合治疗mCRC的疗效。研究数据曾在2005和2006年ASCO年会上公布,该研究均表明本品对低密度脂蛋白(LDH)高水平患者的疗效较好,但其确切原因尚不明了。2007年ASCO年会上Kohne公布了CONFIRM2最终结果,在所有入组患者中vatalanib提高了PFS和OS,且在高LDH水平患者中显示出极强的抗癌活性。目前正在单用和联用本品治疗各种癌症,包括脑肿瘤、乳腺癌、妇科癌症、前列腺癌、胰腺癌、胃肠间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及年龄相关性黄斑变性(AMD)等疾病,对其疗效进行临床试验。2.3联合化疗roitunim利妥昔单抗(rituximab,商品名:mylotarg,美罗华)是一种针对CD20的人鼠嵌合型单抗,第一个应用于临床的单克隆抗体,通过与B细胞及B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合,经ADCC及补体依赖的细胞毒作用(CDC)等途径发挥抗肿瘤作用。FDA批准其用于某些复发、难治、CD20阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、侵袭性NHL、弥漫性大B细胞NHL、联合短程化疗可作为滤泡性NHL的一线治疗方案。早期临床试验显示rituximab单独应用的疗效(37例);CR达14%,PR46%,平均进展时间及治疗缓解时间为19.4个月和13.4个月;不良反应主要是细胞因子释放综合征、短暂输液综合征及过敏等。近年来rituximab联合化疗取得了更加明显的效果。一项多中心、开放性、单组临床研究评估了rituximab与CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)联合治疗30例初治弥漫大B细胞NHL的疗效,总有效率为76%,其中CR59%,2年无瘤生存率及总生存率为65.5%和68.5%。不良反应有Ⅲ,Ⅳ级中性粒细胞减少(83%)和血小板减少(3%)。以CD20为靶点的还有替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)等。吉妥组单抗(gemtuzumab,商品名:mylotarg,麦罗塔)是将抗生素刺孢霉素(calicheamicin)连接到CD33Ig4抗体上的免疫结合药物,通过单抗与CD33结合内化进入肿瘤细胞,在溶酶体中将药物释放而出发挥作用。mylotarg是于2000年5月经FDA获准上市的第一个单抗耦联物,适用于CD33阳性、年龄大于60岁,已经不宜接受细胞毒药物治疗的首次复发急性髓细胞白血病(AML)患者,效果显著;主要副作用为肝损害。目前正在进行mylotarg联合化疗的Ⅲ期临床试验。阿来组单抗(alemtuzumab,商品名:campath)是靶向CD52抗原的人源化抗体,2001年5月FDA已批准将其应用于难治性慢性淋巴性白血病(CLL)的治疗。Ⅰ期临床应用于自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应、实体器官移植、B淋巴细胞恶性肿瘤及T淋巴细胞恶性肿瘤。alemtuzumab的治疗活性在外周血及骨髓中最高,其次是脾脏,而对NHL常累及的淋巴结活性较低。一项针对93例氟达拉滨(fludarabine)耐药的CLL的多中心Ⅰ期临床试验发现,应用alemtuzumab总有效率为33%,中位进展时间4.7个月,中位生存时间16个月。不良反应除早期输液反应外,还有因免疫抑制常引起机会感染。2.4laparenib在期临床试验中的应用拉帕替尼(lapatinib)是一种喹唑啉衍生物,具有同时抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶(TK)的双重效应。与其他TKIs相比,它与EGFR形成一种解离更慢的惰性构象,从而能更长时间地抑制TK的磷酸化。体外实验中,不仅在HER2过表达肿瘤细胞与曲妥珠单抗有协同作用,而且在曲妥珠单抗耐药细胞也显示出很好的抗肿瘤活性。多项I期和Ⅱ期临床试验证实,对HER2阳性乳腺癌患者尤其对曲妥珠单抗耐药的局部晚期和转移性乳腺癌患者有效。2008年NCCN指南将拉帕替尼联合卡培他滨作为推荐方案用于治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。另一项Ⅲ期临床试验显示,对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者,lapatinib能阻止肿瘤生长,并延长患者的OS。来那替尼(neratinib)是一个可同时作用于EGFR和HER2的新型双靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。在对HER2阳性进展期乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验中,其表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。一个针对neratinib远期疗效和安全性的开放性、双相Ⅱ期研究结果中显示,在前期曾行曲妥株单抗,蒽环类和紫杉类的免疫组织化学HER2(++)或(+++)的患者中,来那替尼表现出明显的抗肿瘤活性;常见不良反应为腹泻。在另一个Ⅱ期研究中,对曲妥株单抗抵抗的HER2阳性患者,neratinib也显示出极强的活性。目前许多neratinib联合化疗的Ⅱ期试验正在进行中,一些已成功完成,耐受性和有效性即将公布。一项关于neratinib联合曲妥株单抗的随机对照、国际性Ⅲ期临床研究即将启动,目的是验证其与标准治疗方案的优劣。舒尼替尼(sunitinib,商品名:sutent,索坦)是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子药物,对血小板源性生长因子受体(PDGFRα和β),VEGFR1/2/3,干细胞因子受体(KIT),Fms样酪氨酸激酶3(FLT3),1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均有十分强烈的抑制作用,对I型成纤维细胞生长因子受体(FGFR-1)亦有竞争性抑制作用,但有效性较低。主要用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和服用伊马替尼后疾病出现进展或不耐受伊马替尼的胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。临床前研究表明,sunitinib显示出其广谱的抗肿瘤活性,包括小细胞肺癌,乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经交质瘤、肾细胞癌、表皮样癌和急性髓系白血病。2008年ASCO年会上报告了舒尼替尼与IFNα比较一线治疗转移性肾细胞癌的III期随机对照临床试验的最终生存数据,显示舒尼替尼的有效率、中位无进展生存时间和总生存时间均显著优于IFNα组。在一项以安慰剂为对照的III期随机双盲临床试验中,312例不能耐受伊马替尼治疗或失败的GIST患者,以2∶1随机分入sunitinib和安慰剂组,su