药物化学第四章 循环系统药物

第四章

循环系统药物

circulatorysystemagents知识点:重点章节：钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂、调血脂药。其他重点药物：洛尔类、奎尼丁、胺碘酮、硝酸甘油、地高辛、氯吡格雷、华法林钠、利血平。循环系统图维持生命最重要的系统按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药按作用靶点分类

－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按药效和作用机制分类

－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心力衰竭）－NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物第一节β-受体阻滞剂

βadrenergicreceptorblockagentsβ受体的分布主要分布：β1受体心脏β2受体血管和支气管平滑肌同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2

为3：7

【化学】

从化学结构上看，β受体阻断药与β受体激动药异丙肾上腺素有相似之处，它们都有下述基本结构：一端为带异丙基的仲胺，另端的芳香环可以是一个或两个苯环前者似与β受体的亲和力有关；后者可能决定其结合后发挥激动作用还是拮抗作用。b受体阻滞剂分类①非选择性β受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的β受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛盐酸普萘洛尔1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型（左旋体）发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路P1461956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现发现1962年发现用碳环代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床20世纪90年代，black因此获得诺贝尔奖普萘洛尔的合成临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）结构改造-超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔(Esmolol):

血浆半衰期8

min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团结构改造-长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化二、选择性β1受体阻滞剂β受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔。4-取代苯氧丙醇胺类化合物选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性β1受体阻滞剂醋丁洛尔酒石酸美托洛尔治疗高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用4-醚取代体内代谢口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化酒石酸美托洛尔的合成三、非典型β受体阻滞剂单纯β受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心力衰竭非典型β受体阻滞剂拉贝洛尔

卡维地洛labetalol

carvedilol拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻滞剂。b受体阻滞剂的构效关系

作用于α肾上腺素受体的药物1作用血管平滑肌的药物2作用于交感神经末梢的药物33其他心血管系统药物一、作用于α肾上腺素受体的药物α肾上腺素受体突触前α2受体（中枢α2受体）兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。突触后α1受体被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。非选择性α受体拮抗剂选择性α1受体拮抗剂α2受体激动剂P197表4-10酚妥拉明phentolamine-非选择性α受体拮抗剂咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。短效抗高血压药。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗。哌唑嗪prazosin-选择性α1受体拮抗剂喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。专一性α1受体拮抗剂，对α2受体无影响，产生降压作用的同时，不引起心排出量增加，还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭。可乐定-α2受体激动剂中枢性降压药，副作用较多，已少用。甲基多巴-α2受体激动剂兴奋突触后膜α2受体，使去甲肾上腺素分泌减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。二、作用于血管平滑肌的药物肼曲嗪hydralazine1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药。舒张小动脉平滑肌，增加心排出量和肾血流量。主要的不良反应有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，还可以引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎等免疫性疾病。现已少用。三、作用于交感神经末梢的药物利血平reserpine萝芙木树根提取物几种生物碱之一。在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物。1918年，发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用。reserpine从提取物分离和鉴定出来，作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用。利血平的理化性质在光和热的影响下，C-3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体。在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸。在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4-二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物。需避光保存。利血平的作用机制-神经递质耗竭剂抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，进而影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT的重吸收、储藏和释放。导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张，引起血管舒张。第二节钙通道阻滞剂

calciumchannelblockers离子通道的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病——心血管药物设计的靶标。离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道······钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂特点钙通道：L、T、N、P等亚型钙通道阻滞剂：选择性和非选择性L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径L-钙通道阻滞剂：二氢吡啶类、苯并硫氮䓬类、苯烷基胺类钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮䓬类:地尔硫䓬2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:

桂利嗪⑤普尼拉明类:

普尼拉明一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂第一代传统型(每天多次给药)：硝苯地平、尼卡地平第二代改善型(每天1-2次给药)：尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、尼索地平等第三代长效型(每天1次给药)：氨氯地平、拉西地平、乐卡地平一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平Nifedipine降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～40％，主要为踝部水肿；有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效。理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物-危害大-避光保存芳构化体内代谢口服经胃肠道吸收完全，1~2

h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12

h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性尼莫地平C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。长效药物，第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。氨氯地平

尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系-空间构象p1541,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。2,6-位取代基应为低级烷烃。3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。若C4有手性，立体结构有选择作用。

4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。顺口溜1.

二氢吡啶环必要的，双键还原就失活；2.

4位常常为苯环，环上都有取代基，硝苯地平2硝基、尼群尼莫尼卡3硝基、氨氯地平2位氯；3.3,5位上羧酸酯，不相同就有手性碳，硝苯地平为例外；4.2,6位是甲基，氨氯地平是氨基醚。地尔硫䓬

用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100%，后者78%。

二、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂其类似物作为药物上市的尚很少报道！！！代谢途径三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂通过N原子连接两个含芳基的烷基而成。临床使用消旋体，其S(-)是室上性心动过速的首选药，R(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。盐酸维拉帕米四、非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明p127哌嗪类非镇静H1受体拮抗剂第三节钠、钾通道阻滞剂

Sodium&PotassiumChannelsBlockers一、钠通道阻滞剂

钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。

钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。分型作用机制用途代表药物Ia适度(30%)抑制Na+内流、抑制K+内流广谱抗心律失常药奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺Ib轻度(10%)抑制Na+内流（浦肯野纤维）窄谱抗心律失常药（室性心律失常）美西律、利多卡因、妥卡因Ic重度(50%)抑制Na+内流广谱抗心律失常药普罗帕酮、氟卡尼钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类

1.1Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁4389

金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。1.2Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物，

1972年发现其抗心律失常作用。对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。药用外消旋体。用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）可以看做利多卡因的电子等排修饰。氨基乙醇的醚类化合物或苯氧乙胺类衍生物美西律的合成1.3Ic类钠通道阻滞剂均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。普罗帕酮

氟卡尼二、钾通道阻滞剂钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；临床上用于治疗心绞痛,对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物-胺碘酮吸收与代谢特点本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.33~44天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。（Deethylamiodarone）。碘原子影响甲状腺素代谢。第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂

AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

&AngiotensinⅡReceptorAntagonists一、ACE抑制剂

–卡托普利二、AngⅡ受体拮抗剂

–氯沙坦卡托普利氯沙坦血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用

导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最强的升压活性物质

–升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍

–0.1ppm仍有收缩血管作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统ACE：二肽羧肽酶(锌蛋白酶)C端水解二肽(His-Leu)一、ACE抑制剂卡托普利Captopril，开博通，巯甲丙脯酸第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌

–影响钠离子的重吸收

–降低血容量的作用二个手性碳原子卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE

替普罗肽口服无效从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合1977临床研究-1981上市-得益于三维蛋白结构的药物设计(首次)临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：－用药后有干咳(缓激肽积累)、皮疹(-SH)、嗜酸性粒细胞增高；－味觉丧失(-SH)、蛋白尿的副作用。Captopril的合成用α-羧基苯丙胺代替巯基

含磷酰结构

–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

–如肝功能不佳，在肾代谢；

–如肾功能损伤，则在肝代谢；

–无蓄积毒性。同类药物依那普利福辛普利ACEI类药物的构效关系二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦

发现——沙拉新在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）

–对受体选择性差

–有部分激动作用未能用于临床肌氨酸发现先导结构1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性

结构改造先导化合物的发现与优化得到可以口服，高活性的药物Losartan其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。Losartan代谢及作用特点降压作用可持续24

h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性AngⅡ受体拮抗剂的构效关系第五节NO供体药物

NODonorDrugs

简介NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子-第二信使。NO供体作用机制

NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压；NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。1.硝酸酯及亚硝酸酯类药物共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显-舌下给药。erythrityltetranitrate作用时间较长；isosorbidedinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。耐受性-p177，line11-16。

硝酸甘油

硝酸异山梨酯

丁四硝酯nitroglycerinisosorbidedinitrateerythrityltetranitrate硝酸甘油理化性质常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解----避光保存。在中性和弱酸性条件下相对稳定。在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。硝酸甘油的生物转化和代谢其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate单硝酸异山梨醇

isosorbidemononitrate2.非硝酸酯类药物吗多明具扩张血管作用；体内代谢释放出NO。舌下给药后2～4min即可起效，持续有效时间为6～7hr；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。硝普钠为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。吗多明硝普钠molsidomine

sodiumnitroprusside第六节强心药

cardiacagents强心药简介亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。

强心药特点及其分类特点：结构差别大，作用机制各不相同。分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂多巴胺类钙敏化药：匹莫苯磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农非特异性β受体激动剂：多巴酚丁胺强心苷类：地高辛地高辛digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷强心甾烯类，即甾核C17位连接的是五元不饱和内酯环。甾核中A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合。糖基部分由三个β-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1，4糖苷键相连。来源digoxin是强心苷类药物的典型代表。从毛花洋地黄的叶中提取得到。

作用机制和临床应用抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。主要用于各种充血性心力衰竭。安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)，临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。其他天然强心苷类药物

其他类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性β受体激动剂钙敏化药第七节

调血脂药

LipidRegulators血脂(Blood-lipid)血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡，如果比例失调则表示脂代谢失常。脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒（ChylomicronCM）极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)高血压与血脂转运高血脂与动脉粥样硬化高血脂的原因及其后果高脂血症血浆总胆固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础调血脂药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物

－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。几乎个个都是重磅炸弹。羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位代表药物：洛伐他汀lovastatin发现1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇。因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）活性较强，副作用较低毒性较低洛伐他汀的理化性质内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少体内活化lovastatin是前药在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂。洛伐他汀的代谢同类药物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。他汀类药物的不良反应产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。他汀类药物的构效关系二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类1.苯氧基烷酸类代表药物：吉非贝齐gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基

–药物降脂活性作用的必要条件发现-idea胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。发现-clofibrate1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。发现-gemfibrozil评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。苯氧基烷酸类同类药物－非诺贝特口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、总胆固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。2.烟酸类烟酸Nicotinicacid（VB5或维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。烟酸衍生物烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）降TG的烟酸类药物作用机制3.其他类依西咪贝

为

-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。NPC1L1右旋甲状腺素

具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺

为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多3~15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。

依西咪贝

右旋甲状腺素

考来烯胺

ezetimibedextrothyroxinecholestyramine第八节抗血栓药

antithromboticdrugs血栓的形成与分解血栓性疾病的特点及危害心血管疾病中的常见病和多发病。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率0.1～0.3%。中年人猝死