多发性骨髓瘤有哪些症状

多发性骨髓瘤有哪些症状？*导读：本文向您具体介绍多发性骨髓瘤症状，特别是多发性骨髓瘤的早期症状，多发性骨髓瘤有什么体现？得了多发性骨髓瘤会如何？以及多发性骨髓瘤有哪些并发病症，多发性骨髓瘤还会引发哪些疾病等方面内容。……*多发性骨髓瘤常见症状：骨痛、出血倾向、重复感染、肾损害、肝脾肿大、瘤细胞浸润、胸骨压痛、头痛、溶骨性损害*一、症状临床体现起病缓慢，部分患者可长久无症状，但血清蛋白电泳发现有单克隆通过免疫球蛋白(IG)峰，或尿中轻链阳性，称之为“骨髓瘤前期”，此期可长达3～5年.重要临床体现分为下列两类：骨髓瘤细胞对各组织浸润①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，造成弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，另首先为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等，有助诊疗。②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖，引发骨髓象的明显变化、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10～90%，细胞体积大小不等，直径15～30μm，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含1～2个核仁，大而明显。有时一细胞内可见2～3个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列。在周边血象中，体现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中，红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期体现为全血细胞减少。③对其它器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引发神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结肿大，以肝大为多见。亦可侵及其它脏器，引发对应的临床小组体现。因骨破坏和骨质吸取，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合使结合钙增加，可致高钙血症和尿钙增多。与M蛋白有关的临床体现有下列多个体现：①尿蛋白，约40～70%骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯·琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链，轻链分子小，可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。②血沉增速，第小时增快至100mm以上。③出血倾向，血小板减少以及M蛋白引发的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功效的障碍，患者常有出血倾向，表治疗现为粘膜渗血、皮肤紫癜，晚期可有内脏或颅内出血，造成严重后果。④肾功效衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸取的功效遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等因素，国内慢性肾功效不全是本病明显的特性之一成为。病程晚期，尿毒症可成为多个致死的因素。⑤易受感染，正常Ig含量的减低常造成等奖免疫功效障碍。患者常有重复感染，以肺部和尿路感染较为多见。⑥高粘滞度综合征，大量单克隆Ig提高血液粘滞度，使血流缓慢，引发微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引发头晕、视力障碍、手足麻木等症状，严重影响大脑功效时可造成昏迷。本综合征多见于IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引发微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓和。⑧淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中，引发周边神经、肾、心、肝、脾的病变造成肝、脾肿大，关节疼痛，神经功效异常等临床体现。1、骨痛骨痛是本病的重要症状之一。疼痛程度轻重不一，早期常是轻度的、临时的，随着病程进展能够变为持续而严重。疼痛激烈或忽然加剧，常提示发生了病理性骨折。据北京协和医院125例MM首发症状分析，80例(64.0%)以骨痛为主诉，骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%)，另首先为胸肋骨(27.0%)，四肢长骨较少(9.0%)，少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%～93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛。除骨痛、病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织，形成肿块。在多发性骨髓瘤，这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其它部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是，其病变不仅是多发的，并且骨髓早已受侵犯，并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。2、贫血及出血倾向贫血是本病另一常见临床体现。据北京协和医院125例分析，绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血，其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一，普通病程早期较轻、晚期较重，血红蛋白可降到50g/L。造成贫血的重要因素是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润，排挤了造血组织，影响了造血功效。另外，肾功不全、重复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医，而在病程中出现出血倾向者可达10%～25%。出血程度普通不严重，多体现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤，晚期可能发生内脏出血及颅内出血。造成出血的因素是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功效受抑，凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面，影响其功效，造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加，血流缓慢不畅，损害毛细血管，也可造成或加重出血。3、重复感染本病患者易发生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多见，另首先是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例(占14.4%)，其中多数系肺部感染。部分患者因重复发生肺炎住院，进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言，感染是重要致死因素之一。本病易感染的因素是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到克制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺少免疫活性，致使机体免疫力减低，致病菌乘虚而入。另外，T细胞和B细胞数量及功效异常，以及化疗药品和肾上腺皮质激素的应用，也增加了发生感染的机会。4、肾脏损害肾脏病变是本病比较常见而又具特性性的临床体现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡，过多的轻链生成，相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过，被肾小管重吸取，过多的轻链重吸取造成肾小管损害。另外，高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润，均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence-Jones)蛋白尿、镜下血尿，易被误诊为“肾炎”。最后发展为肾功效不全。肾功效衰竭是MM的致死因素之一。在大多数状况下，肾功效衰竭是慢性、渐进性的，但少数状况下可发生急性肾功效衰竭，重要诱因是高钙血症和脱水，若解决及时得当，这种急性肾功效衰竭还可逆转。5、高钙血症血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的成果。高钙血症的发生率报告不一，欧美国家MM患者在诊疗时高钙血症的发生率为10%～30%，当病情进展时可达30%～60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%，低于西方国家。高钙血症可引发头痛、呕吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害，重者可引发急性肾功效衰竭，威胁生命，故需紧急解决。6、高黏滞综合征血中单克隆免疫球蛋白异常增多，一则包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而造成红细胞发生聚集，二则使血液黏度特别血清黏度增加，血流不畅，造成微循环障碍，引发一系列临床体现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功效不全，严重影响脑血流循环时可造成意识障碍、癫痫样发作，甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”，伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功效，加之血流滞缓损伤毛细血管壁，故常有出血倾向，尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者，血液黏度增加、贫血、血容量扩增可造成充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关，也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超出正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超出30g/L时，易发生高黏滞综合征。在多个免疫球蛋白类型中，IgM相对分子质量大、形状不对称，并有聚集倾向，故最易引发高黏滞综合征。另首先，IgA和IgG3易形成多聚体，故也较易引发高黏滞综合征。7、高尿酸血症血尿酸升高327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM91例中，61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的成果。血尿酸升高即使极少引发明显临床症状，但可造成肾脏损害，应予防止和解决。8、神经系统损害瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫，均可成为引发神经系统病变和症状的因素。神经系统症状多个多样，既可体现为周边神经病和神经根综合征，也可体现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变，周边神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。9、淀粉样变性免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛，舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周边神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及，可引发舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功效不全，等等。淀粉样变性的诊疗依赖组织活检病理学检查，涉及形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%～15%，而我国的发生率为1.6%～5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引发的“腕管综合征”(carpaltunnelsyndrome)在西方国家多见，而国内尚未见有报告。10、肝脾肿大及其它瘤细胞浸润、淀粉样变性造成肝脾肿大。肝大见于半数以上患者，脾大见于约20%患者，普通为肝、脾轻度肿大。淋巴结普通不肿大。少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀、类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的体现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的成果。诊疗诊疗本病的重要根据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性变化;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性，结合临床体现，即可作出一项诊疗。多发性骨髓瘤的临床体现多个多样，且多变异型，易与其它疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高。因此，制订多发性骨髓瘤的诊疗原则有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊疗，需根据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的成果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊疗拟定之后，为了制订对的的治疗方略，还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期，并评定其预后因素。世界卫生组织(WHO)于组织有关专家在审视、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊疗原则之后，制订了多发性骨髓瘤(MM)的诊疗原则。1、WHO诊疗MM的原则(1)诊疗MM规定含有最少1项重要原则和1项次要原则，或者含有最少3项次要原则并且其中必须涉及①项和②项。病人应有与诊疗原则有关的疾病进展性症状。(2)重要原则：①骨髓中浆细胞增多(30%)。②组织活检证明有浆细胞瘤。③M成分：血清IgG3.5g/dl或IgA2.0g/d1,尿本-周蛋白1g/24h。(3)次要原则：①骨髓中浆细胞增多(10%～30%)。②M成分存在但水平低于上述水平。③有溶骨性病变。④正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG600mg/dl，IgA100mg/dl，IgM50mg/dl。2、我国国内MM的诊疗原则我国的血液学家根据国内临床研究成果并参考国外诊疗原则而制订。(1)骨髓中浆细胞15%并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证明为浆细胞瘤。(2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M成分)：IgG35g/L，IgA20g/L，IgD2.0g/L,IgE2.0g/L，IgM15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。(3)无其它因素的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。符合上述3项或符合(1)(2)或(1)(3)项，即可诊疗为MM。但是诊疗IgM型MM时，除符合(1)项和(2)项外，尚需含有典型的MM临床体现和多部位溶骨性病变。只含有(1)项和(3)项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有(1)和(2)项者(特别骨髓中无原浆、幼浆细胞者)，须除外反映性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。综观国内、国外制订的MM诊疗原则，能够归纳为3个方面：①骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，并且必须有骨髓瘤细胞(原浆、幼浆细胞)出现。由于反映性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能10%而达成20%～30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。③骨质变化，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊疗为MM。3、分型应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量办法，可拟定骨髓瘤细胞与否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞与否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同，可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型：(1)IgG型：其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链，轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型，约占MM的50%左右。此型含有MM的典型临床体现。另外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为明显，继发感染更为常见。(2)IgA型：其单克隆免疫球蛋白的重链是α链，轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%～20%。除含有MM的普通体现外，尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引发高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上，单克隆IgA所形成的M成分常处在α2区而非γ区。(3)轻链型：其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链，而重链缺如。此型约占MM的15%～20%。由于轻链的分子量仅23000，远不大于血清白蛋白(分子量69000)，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，必须应用免疫电泳和轻链定量测定，方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链(尿本-周蛋白阳性)。此型瘤细胞常分化较差，增殖快速，骨骼破坏多见，肾功效损害较重。(4)IgD型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。国外报告此型仅占MM的1%～2%。但国内报告此型约占MM的8%～10%，并不少见。此型除含有MM的普通体现外。尚含有发病年纪相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。(5)IgM型：其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链，轻链是κ链或λ链。此型少见，仅占MM的1%左右。除含有MM的普通临床体现外，因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点。(6)IgE型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。此型罕见，至今国际上仅有数例报告，国内尚未见有报告。据国外报告，此型患者血清中单克隆IgE可高达45～60g/L，轻链多为λ链，溶骨性病变少见，但外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病的征象。(7)双克隆或多克隆型：此型少见，仅占MM的1%下列。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG，或单克隆IgM联合单克隆IgA，双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型(κ或λ链)，偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告，但属罕见。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆(瘤)细胞的分泌，也可来自两个克隆浆(瘤)细胞的分泌。(8)不分泌型：此型约占MM的1%。患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生明显、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床体现。但血清中无M成分，尿中无单克隆轻链(尿本-周蛋白阴性)，此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型，前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成，但却不能分泌出来。由于MM的分型既和MM的临床诊疗有关，也和MM的治疗及预后有关，故当拟定MM诊疗后，也应明确其分型。4、临床分期临床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚重要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量(瘤负荷)。当瘤细胞数量有限时不引发临床症状，患者可无察觉，称临床前期。此期普通为1～2年，少数病例的临床前期可长达4～5年或更长时间。当瘤细胞总数量≥1×1011时，开始出现临床症状。随着瘤细胞数量增加，病情逐步加重。当瘤细胞数量增至相称大时将造成死亡。瘤细胞数量的测定既可用直接测定法，也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、精确，但很难应用于临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙水平亲密有关，测定上述有关指标，即可间接推算出瘤细胞总数，判断患者病期的早晚。此法简朴、易行，故广泛应用于临床实践。Durie和Salmon。根据间接推算法原则。临床实践证明，Durie和Salmon的分期原则有必定的应用价值。据国外多中心对135名MM患者的研究成果，按Durie和Salmon分期原则划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月，Ⅱ期为32个月，Ⅲ期为20个月。表明临床分期与预后有关。近年来的研究发现，血清β2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关。β2-微球蛋白是Ⅰ类(ClassⅠ)重要组织相容性抗原(MHC)轻链的构成部分，骨髓瘤细胞也分泌β2-微球蛋白，因此，β2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关。由于β2-微球蛋白分子量(1)小，重要由肾脏排出和重吸取，故根据β2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时，应排除肾功效不全等因素。另外，近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无明显有关性，故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多发性骨髓瘤肿瘤量分级原则。另外，Bataille等根据β2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系亲密，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期原则。在上述分期原则中，Durie和Salmon分期原则在临床实践中应用最早、最广，并且行之有效，故现在国内多采用Durie和Salmon分期原则，但应同时参考β2-微球蛋白水平作为分期原则。*二、诊疗评析(1)MM是原发于骨髓的恶性肿瘤，因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊疗MM的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞，在形态上不同于正常成熟的浆细胞，而与原始或幼稚浆细胞相似。骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多个疾病(参见鉴别诊疗)，但出现骨髓瘤细