布地格福吸入气雾剂详细说明书与重点

布地格福吸入气雾剂Budesonide,GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol汉语拼音：BuDiGeFuXiRuQiWuJi【成分】本品为复方制剂，其活性成分为布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗。活性成分：布地奈德；化学名称:16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮；布地奈德化学构造式：分子式：C25H34O6分子量：430.5活性成分：格隆溴铵化学名称：溴化3-羟基-1,1-二甲基毗咯烷基-a-环戊基扁桃酸酯化学构造式：分子式：C19H28BrNO3

分子量：398.34福莫特罗：活性成分：富马酸福莫特罗；化学名称：(±)-N-[2-羟基-5-[(lRS)-l“羟基-2-[[(lRS)-2-(4”甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物化学构造式：

分子式：（C19H24N2O4）2C4H4O4.2H2O分子量：840.91辅料:本品辅料涉及疏松颗粒和抛射剂HFAd34a（无疏松颗粒的，）二硬脂酰磷酯酰胆碱（DSPC）和氯化钙构成。【性状】本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。【适应症】本品合用于慢阻肺患者（COPD）患者的维持治疗。【规格】（1）每瓶120揿,每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg（2）每瓶56揿,每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg【使用方法用量】本品推将剂量和最大剂量为每次2吸，每日2次，仅可通过经口吸入途径服药。漏服剂量:如果透漏了一次用药剂量，应尽快补用，并应按照常规时间便用下一次的剂量。不能够使用双倍剂量来弥补漏服剂量。肾损害患者的剂量:轻中度肾损害患者无需调节剂量。重度肾功效损害患者中，只有在预期获益不不大于潜在风险的悄况下，才可接受本品治疗。(见[注意事项]、[药代动力学]）肝损害患者的剂量:轻中度肝损害患者无需调节剂量。重度肝损害患者中，只有在预期获益不不大于潜在风险的状况下，才可接受本品治疗。(见[注意事项]、[药代动力学])老年人用药:老年患者无需调节剂量。用药办法:用于经口吸入给药。应告知患者如何对的使用本品，并指导患者认真阅读使用期限。若患者难以较好地掌握本品的吸入使用办法，即“吸入同时揿压”动作，则能够配合使用带有储雾罐的辅助吸入装置来确保本品的定量用药。【不良反映】由于本品含有布地奈德、格隆澳铵和福莫特罗,因此这三种药品的有关不良反映在使用本品时都可能出现，应充足预计各个成分不良反映的英型和严重程度。本品核心性研究项目的安全性评价共纳入639名COPD受试者，涉及一-项为期24周的肺功效研究和一项为期28周的长久安全性延展研究。在该核心性研究项目中，共有639名受试者接受了最少1个剂量的本品。不良反映的发生频率按照下列规定定义：十分常见(≥1/10);常见(≥1/100~<1/10）；偶见(≥1/100);罕见(≥1/10000~<1/1000);十分罕见(<1/10000）和未知(根据现有数据无法进行评定)。表1按发生频率和系统器官分类（SOC）划分的药品不良反映【禁忌】对本品活性成分或者其它任何辅料成分有过敏反映者禁用。【注意事项】运动员慎用。慢性阻塞性肺疾病的恶化可能在数小时内急性发生，或者在数天甚至更长时间中缓慢发生。建议患者持续地接受治疗以控制患者症状和协助防止急性加重。由于停药有可能造成症状复发，因此在没有医生的指导下患者不应停止使用本品。病情恶化：如果服用了本品的最高推荐剂量，患者仍发现治疗无效，请务必谋求医疗协助。COPD控制的突发性和进行性加重都可能危及生命,应当对患者进行紧急的医学评定。在这种状况下，应考虑予以增加治疗如一种疗程的口服糖皮质激素，若合并感染，可予以抗生素治疗。从口服药品治疗转换为本品治疗：从口服激素转换为本品治疗的患者需要予以特别的关注,由于他们可能在相称时间内仍然存在肾上腺功效受损的风险。那些曾微要高剂量糖皮质潋索治疗的患者或长久以最高推荐剂量吸入糖皮质激絮治疗的崽晋也存在同样的风险。这些患者在暴露于重度应激状态时可能会出现肾上腺功效不全的症状和体征，在应激或择期手术期间应考虑予以额外的全身性糖皮质激素治疗。矛盾性支气管痉挛：与其它吸入性药品类似，使用本品可能会发生矛盾性支气管控架:如果发生这种状况，应停止.使用本品治疗，并考虑使用其它治疗。不合用于急性期治疗：本品不合用于治疗急性期的支气管痉挛或治疗COPD急性加重（即用于急救治疗）。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠:现在尚无有关孕期妇女使用本品的足够研究数据。在超出2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中获得的数据表明，布地奈德未增加致畸风险。在人体单剂量研究中发现，极少剂量的格隆溴铵可通过胎盘屏障。现在尚无关孕期女性使用福莫特罗或格隆溴铵的足够研究数据。尚未进行有关本品的动物生殖毒理学研究。已有证据证明布地奈德在大鼠和家兔中可引发对胚胎-胎仔的毒性，这是糖皮质激素的类效应。在极高剂量/全身暴露水平下，福莫特罗可造成着床以失败以及出生体重和产后早期存活率下降，而格隆溴铵对手生殖状况无明显影响。在妊娠期间，仅在预期获益超出潜在风险的状况下，才可使用本品治疗。哺乳：一项临床药理学研究显示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳婴儿血液样本中未检出布地奈德。根据药代动力学参数预计,哺乳婴儿体内布地奈德的血浆浓度少于其母亲血浆浓度的0.17％。因此能够预期，对于正在接受本品治疗剂量的哺乳期妇女,布地奈德将不会对其哺乳婴儿产生影响。现在尚不消楚格隆溴铵或福莫特罗与否可分泌到人类乳汁中。已有证据显示格隆溴铵和福莫特罗可分泌至大鼠乳汁中。仅在对母亲的预期获益远超对婴儿的任何潜在风险状况下，才可考虑在哺乳期妇女中使用本品。生育能力：大鼠的实验研究中显示，福莫特罗仅在高于最大人体暴露剂量水平下，观察到生育能力轻度下降。布地奈德和格隆溴铵均未对大鼠的生育能力产生任何不良影响。故以推荐剂量使用本品不太可能对人类生育能力造成影响。【小朋友用药】在COPD适应症下，尚无小朋友和青少年(18岁下列)患者使用本品治疗的有关用药信息。【老年患者用药】老年患者不需要剂量调节。【药品过量】有关本品用药过量的研究证据有限。本品用药过量可能会造成过分的抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能的症状和体征；其中最常见的症状和体征涉及视力含糊、口干恶心、肌痉挛、震颤、头痛、心悸和收缩期高血压。布地奈徳急性过量用药时，即使用药剂量极大，预期不会发生严重的临床问题。而当长久过量用药时，可能会出现糖皮质激素的全身反映。本品持续过量使用吋，有诱发心律失常、根据状况有时甚至有出现心脏骤停的可能，因此应当注意不要超出原则剂量用药。另外，也应当让患者理解本品超剂量应用时会有危险性，提示患者请勿超剂量用药。如果发生药品过量，患者应接受对症和/或支持治疗，必要时予以适宜的监护。【药理毒理】药理作用:本品是由糖皮质激素布地奈德、长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵构成的固定剂量三复方制剂,三种不同作用机制的药品联合使用可增加疗效，每种药品作用机制以下:布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后含有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD症状,并减少COPD急性加重。糖皮质澈素抗炎作用的具体机制现在尚不清晰。格隆溴铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂(LAMA),对人体乙酰胆碱能M1~M5亚型受体含有相似的亲和力，可克制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。福莫特罗是选择性β2-肾上腺素受体激动剂，含有舒张支气管平滑肌，缓和支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量有关，1~3分钟内起效，单剂量最少可维持12小时。由于在肺中央和外周气道中M受体和β2-肾上腺素受体密度不同，使得M受体拮抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而β2-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效；因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功效。毒理研究.布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗三复方制剂;犬持续90天吸入布地奈德/格隆铵/富马酸福奠特罗气雾剂3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0μg/kg/天，重要毒性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织(胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓)的组织病理学变化及其它终点指标(如器官重量、临床病理学)的对应变化，这些异常变化与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。布地奈德：遗传毒性：布地奈德Ames实验、体外小鼠淋巴瘤实验、人淋巴细胞染色体畸变实验、黑腹果蝇隐性致死实验、大鼠肝细胞程序外DNA合成实验、小鼠微核实验成果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下予以布地奈德80ug/kg,对大鼠生育力无影响。家兔和大鼠分别皮下予以布地奈德≥25或≥100ug/kg/天可见死胎、幼仔体重下降、腭裂、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100?250ug/kg/天，未见致畸和死胎。大鼠皮下予以布地奈德≥20ug/kg/天，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在5ug/kg剂量下未见类似作用。

致癌性：小鼠持续91周经口予以布地奈德200ug/kg/天，未见肿瘤发送率增加。在SD大鼠104周致癌性实验中，雄性大鼠经口予以50ug/kg/天可见神经胶质瘤发生率明显增加，雄性大鼠在剂量为10、25ug/kg/天、雌性大鼠剂量为50ug/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。以Fisher大鼠和SD大鼠进行的另外两项2年致癌性实验中，经口予以布地奈德剂量为50ug/kg/天，未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性SD大鼠可见肝细胞肿瘤发生率明显增加。上述两项实验中同时予以的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似成果。格隆溴铵遗传毒性：格隆铵Ames实验、哺乳动物体外微核实验（人成淋巴TK6细胞）、大鼠体内微核实验成果均为阴性。生殖毒性：大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆铵10mg/kg/d，雌雄大鼠生育力未见明显影响。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵，剂量髙于1mg/kg/d时见胎仔生长轻微迟滞，10mg/kg/d未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵0.1、l、10mg/kg注射格隆溴铵0.1、l、10mg/kg剂量高于1mg/kg/d时可见母体及子代体重减少，对子代发育未见明显彫响。本实验NOAEL值为0.1mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给-药致癌性实验中，格隆铵未见明显致癌性。福莫特罗遗传毒性：福莫特罗Ames实验、小鼠淋巴瘤实验、人淋巴细胞染色体畸变实验和大鼠微核实验成果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口予以福莫特罗15mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的7600倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口予以福莫特罗15mg/kg,可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠予以福莫特罗15mg/kg吋，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口予以福莫特罗≥3mg/kg（按mg/m2计算，约为成人最大推荐吸入剂量的1500倍），可见胎仔数最减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短颌），在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验中，吸入予以福莫特罗1.2mg/kg，计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的600倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔在器官形成期经口予以福莫特罗60mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的61000倍），胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增加,3.5mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的3600倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性实验中，0.21mg/kg/d以上剂量的福莫特罗可减少胎仔/子代的存活率，在最高剂量（3.4mg/kg/天）下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠实验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。致癌性：CD-1小鼠2年致癌性研究中，经口予以福莫特罗0.1mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的25倍）及以上时，可造成子宫平滑肌瘤发生率呈剂量有关性升高。SD大鼠2年致癌性研究中,在吸入剂量为130ug/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的65倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。予以剂量为22ug/kg（按ug/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的10倍）时，未见肿瘤。其它β激动剂亦体现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清晰上述成果与人体用药的有关性。【药代动力学】吸取：布地奈德COPD受试者吸入本品后，20~40分钟内达成布地奈德Cmax。在重复予以本品后约1天内达成稳态，暴露程度大概是首剂量给药后的1.3倍。格隆溴铵：COPD受试者吸入本品后，6分钟时达成格隆溴铵Cmax。在重复予以本员后约3天内达成稳态，暴露程度大概是首剂量给药后的1.8倍。福莫特罗：COPD受试者吸入本品后，40~60分钟内达成福莫特罗Cmax，在重发予以本品后约2天内达成稳态，暴露程度大概是首剂量给药后的1.4倍。在健康志愿者中本品与储雾罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量(通过AUC0-1测定)，分别增加33％和55％，而福奠特罗的暴露量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露量增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者(很可能的因素是吸入技术差)。分布布地奈德：通过群体药代动力学分析，预计稳态下布地奈德表观分布容积为1200L,布地奈德的血浆蛋白结合率大概是90％。格隆溴铵：通过群体药代动力学分析，预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为5500L.浓度范畴为2~500nmol/L时，格隆溴铵的血浆蛋白结合率范畴为43％~54％。福莫特罗：通过群体药代动力学分析，预计稳态下福莫特罗表观分布容积为2400L。浓度范畴为10~500nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范畴为46％~58％。代谢布地奈德：布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大概90％生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。重要代谢产物6β羟基布地奈德和16a羟基_泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1％。格隆溴铵：于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆溴铵整体消除中的作用较ADCYP2D6是参加格隆溴铵代谢的重要酶。福莫特罗：莫特罗重要直接通过葡萄苷酸化和o-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径涉及去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证明，O-去甲基化重要由CYP2D6和CYP2C介导。排泄布地奈德：布地奈德重要通过CYP3A4酶的催化代谢后去除。布地德的代谢产物以原型或结合物形式经尿液排泄。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎能够无视。通过群体药代动力学分析导出的有效的布地奈德终端消除半衰期为5小时。格隆溴铵：静脉注射（IV）予以0.2mg放射性标记的格隆溴铵后，给药后48小时在尿液中回收到85%给药剂量，在胆汁中也回收到部分放射性标记物。通过群体药代动力学分析导出的有效的格隆铵终端消除半衰期为15小时。福莫特罗：6名健康受试者经口服和静脉注射同时予以放射性标记福莫特罗后，研究福莫特罗的排泄。该研究中，62%药品有关的放射性标记物经尿排泄，而24%经粪便排泄。通过群体药代动力学分析导出的有效的福莫特罗终端消除半衰期为10小时。特殊人群：年纪、性别、人种/种族和体重根据收集的共220例COPD患者的数据进行了布地奈德的群体药代动力学分析。通过带有--级吸取的三室分布模型充足描述了布地奈德的药代动力学特性。布地奈德的典型去除率（CL/F）为122L/h。根据收集的共481例COPD患者的数据进行了格隆溴铵的群体药代动力学分析。通过带有一级吸取和线性消除速率的二室分布模笔充足描述了格隆溴铵的药代动力学特性。格隆溴铵的典型去除率(CL/F)为166L/h.根据收集的共663例COPD患者的数据进行了福莫特罗的群体药代动力学分析。通过带有一级吸取速率常数和线性消除速率的二室分布模型充足描述了福莫特罗的药代动力学特性。福莫特罗的典型去除率（CL/F）为124L/h。基于年纪、性别和体重对布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗的药代动力学参数的作用，无需进行剂量调节。健康的日本、中国和西方受试者间全部化合物的全身总暴露量（AUC）无明显差别。尚无充足的药代动力学数据用于比较其它种族或人种的暴露量。老年患者

：基于现有数据，无需调节老年患者的本品剂量。本品用于COPD确实证性实验涉及343名≥65岁的受试者，总体上，这些老年受试者与更年轻的受试者在安全性或有效性方面没有差别。肝损害：未在肝损害者中进行本品的药代动力学研究。但是，因布地奈德和福莫特罗重