多靶点抑制肿瘤信号转导的研究进展

多靶点抑制肿瘤信号转导的研究进展

1联合应用治疗乳腺癌的药物肿瘤是一种危害人类健康的严重疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡,在杀死肿瘤细胞的同时,也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限,且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物开发。许多由靶向策略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗效,如用于治疗乳腺癌的作用于HER2跨膜受体的单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab,Herceptin)和可直接用于非小细胞肺癌表皮生长因子受体的小分子药物吉非替尼(gefitinib)等。肿瘤是一种复杂的疾病,其特征是多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、存活和分化。肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路,这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细胞。因此在临床中常需要作用于多个影响肿瘤生长重要环节的不同药物的联合应用。在大多数情况下,两个单靶点药物联用所产生的不良反应将可能是二者单独应用时的总和。而且两个单靶点药物的联合应用有可能引起药物的相互作用,如对药物的吸收和代谢产生影响,即使不产生相互作用,这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用。作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点,产生多种药理活性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说,多靶点药物具有更多优越性,可避免产生药物相互作用,作用全面,不良反应减少,且患者的依从性更佳。多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向,多项研究结果表明,多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究。2受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶,能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化。激酶调节的蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机制。酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用,它参与正常细胞的调节、信号传递和发育,也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调,会导致其下游信号途径激活,引起细胞增殖调节紊乱,最终导致肿瘤形成。在人类基因组中发现了大约2000个激酶,其中超过90个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶(NRPTK)。受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合,引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关,其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。目前已知的约60个受体酪氨酸激酶根据其细胞外区域结构的不同可被分为20多个亚家族,如图1所示。它们在不同的细胞活动中起着关键的作用。2.1产物的抑制剂受体EGFR家族包括EGFR(HER1/ERBB1)、HER2(neu/ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4),此类受体高表达于上皮细胞肿瘤,在特异性配体的诱导下能够发生家族成员的二聚化,从而激活细胞内下游信号转导途径,调控细胞的增殖、分化、迁移等生物效应。2.2胰岛素受体imr家族INSR家族包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体和胰岛素相关受体等。此类受体常在血液系统肿瘤中高表达。2.3激因子1受体、干细胞生长因子受体和flp2/flt3的变化PDGFR家族的成员除了PDGFR-α和PDGFR-β外,还包括集落刺激因子1受体(CSF-1R)、干细胞生长因子受体(KIT/SCFR)和FLK2/FLT3。此类受体高表达于上皮细胞肿瘤,PDGF在肺癌中起类似生长因子的作用,可通过多种效应作用于内皮细胞和间质细胞,促进血管形成。2.4kr和vegf在乳腺癌患者中的表达家族成员包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGF在许多癌症组织中过量表达,包括肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌等。VEGF及其受体在肿瘤新生血管生成中起关键作用。2.5fgfr-3和fgfr-4家族成员包括FGFR-1,FGFR-2,FGFR-3和FGFR-4。FGFR是一种能调节细胞分裂、增殖、迁移及分化的多效生长因子,此类受体在血管生成方面起重要作用。2.6原肌球蛋白受体激酶tlk家族TRK家族包括TRKA,TRKB和TRKC。TRK信号通路与肿瘤密切相关,在许多肿瘤中均可高表达,包括神经上皮细胞和成神经细胞瘤等。2.7hgf抑制剂HGFR家族的受体包括MET和RON,HGF通过结合并作用于特异性-酪氨酸跨膜受体C-MET而在肿瘤侵袭、转移及血管生成中发挥着重要作用。2.8eph诱导的细胞信号转导EPHR家族是已知最大的酪氨酸激酶受体家族,EPHR介导的细胞信号转导在组织和器官的形成、神经系统的信号传递、血管生成、细胞与细胞之间的黏附及肿瘤的生成等方面发挥着重要的调节作用。2.9tee2试验TIE家族包括2个成员,TIE1和TIE2(TEK)。TIE受体是最有效的血管新生调节因子,在肝细胞癌血管发生过程中亦有至关重要的作用。2.10非受体酪氨酸激酶LTK家族包括LTK和ALK。LTK类似一种缺乏细胞外区域的跨膜受体,能够向细胞内传递增殖信号,可能是前B细胞生长和分化因子的受体。非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体,一般没有细胞外结构,它们通常持续或暂时位于胞浆,或在细胞膜内侧与跨膜受体结合,所以又称为胞浆型酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、T细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能。非受体酪氨酸激酶主要包括SRC,ABL,JAK,ACK,CSK,FAK,FES,FRK,TEC和SYK等家族,如图2所示。第1个被鉴定出的非受体酪氨酸激酶为C-SRC致癌蛋白。许多动物的细胞中都包含有SRC家族的酪氨酸激酶,SRC家族的成员被发现可调节许多细胞过程。SRC蛋白在信号转导通路中具有重要作用,高表达的SRC蛋白可与其他激酶共作用,通过改变正常细胞的信号转导,诱发细胞的癌变。3多酚氧化酶抑制剂3.1egfr-her2抑制剂文献已经报道了多类酪氨酸激酶抑制剂,其中苯胺喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂,文献报道的该类化合物主要作用靶点为EGFR。目前已有数个苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂上市,还有大量的化合物正在进行开发或已进入临床。国外对该类抑制剂的结构改造、构效关系和药理活性等进行了大量的研究:在苯胺3位取代基上含有亲脂性取代基对活性有利,在苯胺上连接大的基团对活性不利,而将苯胺上的H替换为F、Cl、Br或I原子则可以明显提高化合物的活性;在喹唑啉的6位和7位上连接给电子基团对活性有利,且6位及7位取代位置附近可以允许存在较大的基团;在喹唑啉环上的7位取代位置附近引入N原子和O原子有利于活性的提高。目前上市的各种含喹唑啉基团的酪氨酸激酶抑制剂的结构均符合以上构效关系。3.1.1拉帕替尼(lapatinib,GW572016,Tykerb)拉帕替尼是由葛兰素-史克公司开发的苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂,是EGFR和HER2的可逆性双重抑制剂。拉帕替尼可同时抑制EGFR和HER2这两种酪氨酸激酶,IC50值分别为10.8和9.3nmol·L-1。拉帕替尼在EGFR和HER2过表达的肿瘤细胞系中可对MAPK和PI3K的信号转导产生抑制作用。对拉帕替尼产生的响应与HER2过表达显著相关,它可抑制HER2,RAF,AKT和ERK的磷酸化。在具有EGFR表达或HER2过表达的晚期实体瘤患者中进行的临床研究表明,拉帕替尼在每日650~1600mg的剂量范围内具有临床活性,在最高剂量下具有良好的耐受性。拉帕替尼已经于2007年经FDA批准上市,用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和胃癌等。3.1.2伐地他尼(vandetanib,Zactima,ZD474)伐地他尼是阿斯特拉-泽尼卡公司开发的苯胺喹唑啉类多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它是EGFR,VEGFR和RET的拮抗剂,目前正在进行Ⅲ期临床研究。由于可同时靶向于VEGFR和EGFR信号通路,伐地他尼可产生比单独靶向于任意一个通路更好的临床效果。在晚期非小细胞肺癌患者中进行的随机双盲Ⅱ期临床研究结果表明,与吉非替尼相比,伐地他尼可延长患者的疾病无进展生存时间。在另一个Ⅱ期临床研究中,多西他赛(docetaxel)和伐地他尼联合应用可延长患者的生存时间。其他研究表明,伐地他尼对乳腺癌、甲状腺癌和晚期多发性骨髓瘤均有抗肿瘤活性,常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹和皮肤瘙痒等。3.1.3BIBW-2992(Tovok)BIBW-2992是由BoehringerIngelheim公司开发的用于治疗非小细胞肺癌的候选药物,2008年进入Ⅲ期临床研究。在Ⅱ期临床研究中主要用于治疗胸、前列腺和头颈部的癌症和神经胶质瘤。BIBW-2992是EGFR和HER2的不可逆的双重抑制剂,对EGFR和HER2的IC50值分别为0.5和14nmol·L-1。BIBW-2992在临床研究中具有较好的耐受性,不良反应主要包括皮疹、腹泻和转氨酶升高。3.1.4西地拉尼(cediranib,AZD-2171)西地拉尼是阿斯特拉-泽尼卡公司开发的苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,C-KIT和PDGFR。在临床前实验中发现西地拉尼可抑制多种肿瘤的血管发生并抑制肿瘤生长。Ⅰ期临床研究显示西地拉尼单独给药剂量少于45mg·d-1时具有良好的耐受性。3.1.5坎奈替尼(canertinib,CI-1033)坎奈替尼是由辉瑞公司开发的口服不可逆酪氨酸激酶抑制剂,属于喹唑啉类化合物。坎奈替尼可直接作用于EGFR家族的ATP结合位点,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。临床前研究表明,坎奈替尼在体内可对一系列肿瘤模型产生抗癌活性。坎奈替尼在肺癌、乳腺癌和头颈部癌患者中进行了Ⅱ期临床试验。在一项临床研究中,单独给坎奈替尼没有观测到临床相关的活性。目前已经终止了坎奈替尼临床研究。3.2致慢性细胞基因突变活性的药物含喹啉结构的酪氨酸激酶抑制剂是在喹唑啉类化合物的构效关系研究的基础上设计开发的。在对喹唑啉类化合物进行分子对接试验和构效关系分析时发现,喹唑啉3-位上的氮原子并不直接与酶的残基相结合。因此将该氮原子替换为碳原子并引入吸电子基团如氰基时,与喹唑啉类化合物相比可保持整体的构型和电荷分布,且不影响其活性评价的结果。3.2.1HKI-272HKI-272是惠氏公司开发的3-氰基喹啉类酪氨酸激酶抑制剂。HKI-272是EGFR和HER2的高选择性抑制剂,IC50值分别为92和59nmol·L-1。它也可以轻微抑制其他两种酪氨酸激酶KDR和SRC,IC50值分别为800和1400nmol·L-1。HKI-272是一个有前景的治疗乳腺癌和其他HER2相关肿瘤的候选药物,由于它也可以抑制EGFR,因此在HER2和EGFR同时过表达的肿瘤中有可能取得更好的治疗效果。目前HKI-272正在进行治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和晚期实体瘤的Ⅱ期临床研究。3.2.2伯舒替尼(bosutinib,SKI-606)伯舒替尼也是惠氏公司开发的3-氰基喹啉类SRC和ABL激酶的双重抑制剂。伯舒替尼对SRC的IC50值为1.2nmol·L-1,对不依赖支持物生长的SRC转导的成纤维细胞的IC50值为100nmol·L-1,也可在同等或相对低的浓度下抑制SRC依赖的蛋白酪氨酸磷酸化。伯舒替尼具有高效的抗增殖活性,可抑制慢性粒细胞白血病细胞的增殖和存活。伯舒替尼在体内可抑制慢性粒细胞白血病移植物的活性,使裸鼠体内的K562肿瘤移植细胞消退。其对ABL激酶的抑制活性被认为是伯舒替尼对抗慢性粒细胞白血病细胞增殖活性的主要原因。伯舒替尼对BCR-ABL酪氨酸磷酸化抑制浓度为100nmol·L-1,在这个浓度下,伯舒替尼可有效抑制BCR-ABL相关的骨髓细胞的增殖和存活。伯舒替尼目前正在进行Ⅱ期临床研究。3.2.3多维替尼(dovitinib,CHIR-258,TKI258)多维替尼是一个口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,由诺华公司开发,目前正进行Ⅱ期临床研究。多维替尼可有效抑制与肿瘤生长和血管发生相关的多种受体酪氨酸激酶,包括FLT3(1nmol·L-1),C-KIT(2nmol·L-1),VEGFR1/2/3(10nmol·L-1),FGFR1/3(8nmol·L-1),PDGFR-β(27nmol·L-1)和CSF-1R(36nmol·L-1)。部分多发性骨髓瘤患者发病的原因是受体酪氨酸激酶的易位表达,多维替尼对FGFR3的IC50值为5nmol·L-1,可引起相关细胞的生长抑制和细胞毒性效应,因此可用于多发性骨髓瘤的治疗。3.2.4OSI-930OSI-930是由OSIPharmaceuticals公司开发的酪氨酸激酶抑制剂,它对KIT,KDR和PDGFR-β的IC50值分别为80,9和31nmol·L-1。在7种不同的肿瘤组织型中选择了23种肿瘤移植物,OSI-930在其中13种肿瘤移植物中显示出有效的抗肿瘤活性。这些研究表明,SI-930可在范围较广的人类肿瘤类型中产生临床抗肿瘤活性。OSI-930正在进行Ⅱ期临床研究。3.2.5EKB-569EKB-569是惠氏公司开发的一种选择性不可逆表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。EKB-569抑制EGFR的IC50值为39nmol·L-1。它可以抑制过表达EGFR的人类肿瘤细胞系的生长(对A431细胞的IC50值为80nmol·L-1),也可以抑制小鼠肿瘤移植模型中的A431细胞的生长。EKB-569对细胞的生长抑制与它对EGFR自磷酸化的抑制作用相关,也与对下游信号通路中的AKT,ERK1/2和STAT3的蛋白磷酸化抑制作用相关。它在体内外研究中可抑制EGFR或HER2过表达的肿瘤细胞生长,可用于晚期实体瘤的治疗。EKB-569目前已经终止临床试验。3.3其他特殊类型实体瘤治疗吲哚环也是一类重要的酪氨酸激酶抑制剂的母核结构,该类化合物的共同特点是都包含一个六元芳香环骈五元环的稠环母核,特别是氧化吲哚环,在稠环母核3位以双键桥接吡咯及其衍生物或各种其他取代基团时活性较好。3.3.1苏尼替尼(sunitinib,Sutent,SU11248)苏尼替尼是由辉瑞公司开发的一种新型吲哚酮类口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它可对VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-α,PDGFR-β和其他酪氨酸激酶产生特异性抑制作用。苏尼替尼的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实,包括肾细胞癌、胃肠间质瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌等。FDA于2006年批准本品用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者,也批准其用于晚期肾细胞癌患者。本品在其他实体瘤治疗中的应用也已进入Ⅱ期临床研究。3.3.2SU6668SU6668是Sugen公司开发的一个吲哚酮类多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,它可有效抑制FLK-1/KDR,PDGFR和FGFR等酪氨酸激酶的活性。SU6668可阻断血管生长因子的合成和释放,通过抗血管生成和抑制细胞生长发挥抗肿瘤作用。SU6668在体内可抑制裸鼠皮下移植瘤的生长,并能使成型的移植瘤消退。SU6668毒性较低,没有明显的耐药性,与放疗联合应用比单一应用更为有效。目前SU6668正在进行Ⅱ期临床研究。3.3.3BIBF-1000BIBF-1000是由BoehringerIngelheim公司开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂,它可以选择性地作用于VEGFR、FGFR和PDGFR等酪氨酸激酶亚家族。在体内研究中发现BIBF-1000可使纤维变性减弱,在体外BIBF-1000也可抑制成纤维细胞分化为肌成纤维母细胞。BIBF-1000可减少胶原沉积并抑制前纤维变性基因的表达。BIBF-1000及其相关的小分子代表着一种间质性肺纤维化的新治疗方法。BIBF-1000目前正在进行Ⅱ期临床研究。3.3.4二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate,AMG-706)AMG-706是Amgen公司开发的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它可以选择性地作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR和KIT受体,抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。AMG-706可抑制由VEGF诱导的人体上皮细胞增生。AMG-706在临床前研究中表现出良好的耐受性,对动物模型没有显著的体重和健康方面的影响。组织学分析显示AMG-706治疗的动物内皮细胞程序性死亡的增加和血管面积的减少。临床研究显示AMG-706在晚期实体瘤患者中具有良好活性。3.3.5米哚妥林(midostaurin,PKC412)米哚妥林是诺华公司研发的N-苯甲酰基十字孢碱类多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它可以抑制PKC,FLT3,KIT,KDR,PDGFR-α和PDGFR-β的活性。Ⅰ期临床试验显示,米哚妥林长期口服给药是安全的,主要不良反应包括恶心和呕吐等。Ⅱ期临床试验表明,米哚妥林通过抑制FLT3靶点对急性粒细胞白血病产生治疗效果。目前该药正进行Ⅱ期临床研究。3.4耐药活性成分阿西替尼、BMS-599626和帕佐帕尼的分子结构中均包含有吲唑母核,其中在吲唑的5或6位引入N或S等给电子基团,且对引入的吸电子基团进行芳香化取代时活性较好。3.4.1阿西替尼(axitinib,AG-013736)阿西替尼是由辉瑞公司开发的一种高选择性的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的抑制剂,有研究显示阿西替尼也可抑制PDGFR-β和KIT。临床前数据表明,阿西替尼的抗血管生成活性是其具有抗肿瘤活性的主要原因。Ⅱ期临床研究显示,阿西替尼对耐细胞因子的转移性肾细胞癌有效。3.4.2BMS-599626BMS-599626是由施贵宝公司开发的口服EGFR,HER2和HER4受体抑制剂,IC50值分别为22,32和190nmol·L-1。BMS-599626可消除EGFR和HER2的信号转导,从而抑制依赖于这些受体的肿瘤细胞的增殖,而对不表达这些受体的细胞无影响。在晚期实体瘤患者中进行的Ⅰ期临床研究显示,BMS-599626具有较好的耐受性和良好的药代动力学性质。3.4.3帕佐帕尼(pazopanib,GW-786034)帕佐帕尼是由葛兰素史克公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它可以抑制EGFR-1、EGFR-2、EGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT。临床前研究发现帕佐帕尼具有良好的抗血管生成和抗肿瘤活性,与化学治疗药物联合应用可产生协同作用。在动物模型中,帕佐帕尼对多种肿瘤都均可产生显著的抗肿瘤活性,并表现出良好的药代动力学特性和口服生物利用度。在Ⅰ期临床研究中发现,帕佐帕尼对包括肾癌在内的几种肿瘤有活性,毒性较小且药代动力学性质良好。帕佐帕尼目前正在进行Ⅲ期临床研究。3.5伊马替尼伊马替尼伊马替尼是一个特异性的BCR-ABL激酶抑制剂,在进入临床的几年内,伊马替尼显著地改变了慢性粒细胞白血病的一线治疗方法。伊马替尼的一个显著的缺点是容易产生耐药性,为了克服伊马替尼的这个缺点,几个包含嘧啶结构的伊马替尼类似物,如INNO-406和达沙替尼相继进入临床研究。这两个化合物均可阻断BCR-ABL激酶的自磷酸化,且活性是伊马替尼的100~330倍。3.5.1伊马替尼(imatinib,Gleevec,STI-571)伊马替尼是由诺华公司开发的的2-苯基氨基嘧啶类化合物,它可选择性抑制BCR-ABL,C-KIT和PDGFR等酪氨酸激酶。FDA已于2001年5月批准用于治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼也可用于胃肠道间质瘤小细胞肺癌和成胶质细胞瘤等多种恶性肿瘤的治疗。伊马替尼具有耐受性良好和不良反应轻微等优点。3.5.2INNO-406(NS-187)INNO-406是由CytRx公司开发的一种新型的BCR-ABL和Lyn的双重抑制剂。INNO-406在体外的活性是伊马替尼的25~55倍,在体内的活性大于10倍。Ⅰ期临床试验表明INNO-406具有良好的耐受性,在对伊马替尼产生耐药的患者中显示出良好的临床活性,不产生剂量相关的毒性。3.5.3达沙替尼(dasatinib,BMS-354825)达沙替尼是施贵宝公司开发的新型双重SRC和BCR-ABL激酶抑制剂。体外研究表明,在由非突变的BCR-ABL转导的细胞中,达沙替尼活性是伊马替尼的325倍,对全部验证的BCR-ABL突变有活性。这些活性可能与达沙替尼与BCR-ABL的活性或非活性结构结合相关。达沙替尼也可抑制与SRC激酶家族相关的对伊马替尼的耐药性。一项Ⅱ期临床试验显示,达沙替尼可对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病患者有较好的活性。3.5.4AEE788AEE788是诺华公司开发的具有吡咯并嘧啶结构的EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的双重抑制剂,它具有抗肿瘤和抗血管生成的活性。AEE788可在纳摩尔水平上抑制EGFR和VEGFR酪氨酸激酶,IC50值分别为EGFR2nmol·L-1、HER26nmol·L-1、KDR77nmol·L-1和FLT-159nmol·L-1。在细胞内,生长因子诱导的EGFR和HER2磷酸化作用也可被有效地抑制,IC50值分别为11和220nmol·L-1。AEE788对一系列EGFR和HER2过表达的细胞系显示出抗增殖活性,并抑制EGF和VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖。AEE788具有良好的药代动力学特性,在数个癌症的动物模型中显示出有效的抗肿瘤活性,包括过表达EGFR和HER2的肿瘤细胞。在小鼠植入模型中,AEE788也可抑制VEGF诱导的血管生成。目前AEE788正在复发的多形性恶性胶质瘤患者中进行Ⅱ期临床试验。3.6拉替尼的结构伐他拉尼(vatalanib,PTK-787,ZK-222584)和特拉替尼(telatinib,BAY-57-9352)的分子结构很相似,其结构中均包含哒嗪结构,且在哒嗪的1位引入了对氯苯胺取代基团。伐他拉尼和特拉替尼均可同时抑制包括VEGR和PDGFR在内的多个酪氨酸激酶受体。3.6.1egf受体抑制剂伐他拉尼是由诺华和ScheringAG公司开发的口服哒嗪类酪氨酸激酶抑制剂。伐他拉尼是一个有效的酪氨酸激酶抑制剂,它可直接作用于VEGF受体的ATP结合位点。伐他拉尼还可以抑制FLT-1,FLK-1/KDR,PDGFR-h,FLT-4,C-KIT和C-FMS等多种酪氨酸激酶。伐他拉尼可抑制上皮细胞的迁移和增殖,但对不表达VEGF受体的细胞没有细胞毒性或抗增殖效应。在临床前研究中发现伐他拉尼可对数种肿瘤细胞移植物的生长产生抑制作用,包括表皮、结肠、前列腺、肾脏和甲状腺的癌肿等。伐他拉尼用于治疗结肠癌的研究已经进入Ⅲ期临床试验。3.6.2vegfr-2特拉替尼是由BayerAG公司开发的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制VEGFR-2,VEGFR-3和PDGFR-β等。临床前数据表明,特拉替尼可靶向于VEGFR信号通路,有助于抗肿瘤活性的提高。在71名实体瘤患者中进行的Ⅰ期临床研究中发现,在1500mg剂量下特拉替尼是安全的并具有良好的耐受性。3.7抗血管生成药物1995年拜尔和OnyxPharmaceuticals公司通过高通量筛选发现了一个含有3-噻吩基脲结构的化合物是RAF1激酶的高效抑制剂,IC50值为17μmol·L-1。通过构效关系的分析发现,脲基团对RAF1激酶的抑制活性是很关键的。以其为先导物,设计得到了一系列含有脲基团的RAF1激酶抑制剂,最终得到了索拉非尼。除靶向于RAF信号通路,索拉非尼还是VEGFR和PDGFR的抑制剂,其他几个包含有脲基团的化合物也对VEGFR和PDGFR具有较强的抑制作用。3.7.1索拉非尼(sorafenib,Nexevar,BAY43-9006)索拉非尼是由拜尔和OnyxPharmaceuticals公司开发的双芳基脲类化合物,2005年被FDA批准用于晚期肾癌的治疗。索拉非尼是第1个可靶向于RAF(IC50值为6nmol·L-1)的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它可通过靶向于RAF信号通路阻断肿瘤细胞的增殖,靶向于VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3产生抗血管生成作用。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于PDGFR-β、FGFR、C-KIT、FLT-3和RET等多种酪氨酸激酶。索拉非尼常见的不良反应包括腹泻、皮疹、手足综合征、疲乏、高血压和脱发等。在晚期肾癌患者中进行的Ⅲ期临床试验中,与安慰剂组相比,索拉非尼显著地延长了患者的疾病无进展生存时间,且生活质量显著改善。其他临床研究表明索拉非尼对晚期肝细胞癌、黑素瘤和非小细胞肺癌等实体瘤均具有潜在的抗肿瘤效应。3.7.2KRN951KRN951是由KirinBrewery公司开发的喹啉-脲类口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,具有对抗肿瘤血