心律失常的药物治疗研究进展

心律失常的药物治疗研究进展

在心血管疾病患者中，心律失常是最严重的疾病之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病,如加快心力衰竭的进展,而且还可导致患者突然死亡,严重威胁人类健康。据统计,中国每年约60万人死于心源性猝死,其中90%以上由室性心动过速(简称室速)、心室颤动(简称室颤)、心房颤动(简称房颤)等恶性心律失常所致。而美国每年约39万人死于恶性心律失常。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因,大约占室速和室颤发生的65%。此外,心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因,近80%严重心力衰竭患者存在室速和室颤。房颤则是最常见的慢性持续性心律失常,可引起血栓栓塞性疾病,增加患者的死亡率,可使中风危险性升高4~5倍。目前,中国的房颤患者在800万以上,而且随着人口的老龄化,这一数字将继续上升,房颤产生的危害也将进一步加重。鉴于恶性心律失常的严重危害,人们应深入研究其发生发展的病理机制,为其防治提供坚实的理论依据。心脏电信号传导的基础是心肌细胞跨膜离子通道电流。心肌细胞钠、钾、钙等离子通道顺序开放并保持动态平衡是心脏正常工作的基础。一些心律失常易感因素可通过影响钠、钾、钙等离子通道功能,引起离子通道间平衡失调,心肌电信号传导紊乱,诱发心律失常的发生。1钾通道与心率失衡1.1ito调节作用瞬时外向钾电流(Ito)是复极早期的主要电流,决定动作电位平台期起始的电位高度,影响平台期其他电流的激活,与缺血性心律失常关系密切。研究发现,缺氧可以使犬心室肌细胞的Ito下调30%,将细胞外液pH值由7.4调至7.2后,犬心室肌的Ito也下调近35%。在冠脉结扎诱发犬心肌缺血时,Ito也显著下调,由(1218±175)pA降低到(869±135)pA。微环境失衡诱发的Ito失调在细胞微环境恢复正常后可以部分得到纠正,说明心肌梗死后缺氧和酸中毒等微环境改变是Ito下调的诱因之一,也是急性心肌梗死后心律失常发生的重要危险因素,该研究为缺血性心律失常的防治提供了理论基础和实验依据。Ito在房颤发生发展过程中扮演非常重要的角色。编码Ito通道的KV4.3在瓣膜病房颤患者心脏上表达明显下降。氯沙坦可以逆转牵张刺激引起的心房肌细胞动作电位时程(APD)缩短、Ito下调、内向整流钾电流(IK1)上调和超快延迟整流钾电流(IKur)上调,这在一定程度上可以解释氯沙坦等血管紧张素受体拮抗剂能有效降低房颤发生率的原因。Ito下调是对心房肌APD和有效不应期缩短的一种补偿,可调节心房肌APD和有效不应期缩短的进程。这些改变表明Ito下调是房颤时电重构的一个重要因素。心肌肥厚和心力衰竭时室性心律失常发生率增加与Ito降低导致APD延长有关。女性心力衰竭患者较男性患者更易发生恶性心律失常,其原因与女性心力衰竭患者心室肌细胞Ito密度较低、APD延长有关。Ito下调,APD延长,引起心肌细胞复极异常和早后除极,易引起室性心律失常,导致心源性猝死的发生。1.2抗心律失常药物作用的机制快激活延迟整流钾电流(IKr)是心律失常发生的重要靶点。人类ether-a-go-go相关基因(HERG)钾通道蛋白由1159个氨基酸构成,编码IKr通道的α亚基。HERG钾通道是抗心律失常药作用的重要靶点,如Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮、多非利特及某些中药。研究显示,抗病毒药物槐果碱可以显著抑制HERG电流,加速其失活、复活过程,但不影响HERG蛋白表达,是HERG钾通道新的抑制剂。HERG钾通道发生变异,易产生致心律失常作用,诱发心源性猝死。因此,HERG钾通道既是产生致命性心律失常的关键靶点,也是抗心律失常药物作用的重要靶位。大部分抗心律失常药物对心肌细胞HERG/IKr通道都具有抑制作用,并且作用于该通道的C型失活状态,当C型失活状态消失后,药物阻断HERG/IKr通道的能力大大下降。但在缺血、pH值降低时,HERG钾通道空间构象发生改变,导致HERG钾通道功能障碍,对奎尼丁等多数抗心律失常药物敏感性下降,但此时这些药物对钠通道仍有明显抑制作用,导致钠、钾和钙通道平衡失调,这是抗心律失常药物致心律失常的原因之一。1.3肾动脉狭窄诱发心肌组织型心律失常慢激活延迟整流钾电流(IKs)是参与心肌复极化的外向电流之一,在心肌动作电位Ⅲ期复极过程中起关键作用。心肌肥厚时钾电流(IK)密度下降,激活减慢,失活加快,电生理实验显示,IK密度下降以IKs密度下降为主,IKr减少或不变,导致APD延长。肾动脉狭窄诱发心肌肥厚时IKs在心外膜和心内膜均显著减少,其中心内膜的IKs减少更明显,而对IKr几无影响。在部分结扎腹主动脉诱发家兔心力衰竭模型中,IKs在内、中、外膜都显著降低,其中在中膜降低更为明显。APD延长为产生早后除极、迟后除极和尖端扭转型室速等心律失常创造了前提条件,在某种触发因素作用下易诱发心律失常。IKs通道开放与缺血诱发心律失常的发生相关。IKs通道阻断剂chromanol293b能明显延长梗死区心肌的APD并保持正性频率依赖性,提示缺血梗死区心肌的IKs是增加的。1.4kir2.1/ik1基因回复突变致心肌梗死合并心脏病心肌病理变化IK1是心肌细胞主要的背景外向电流,参与维持细胞静息膜电位和心肌细胞动作电位的终末复极。大量临床和实验研究表明,IK1参与了许多病理性心律失常。Andersen-Tawil综合征是调控Kir2.1/IK1通道基因KCNJ2突变所致,虽无心脏结构改变,但室性心律失常发生率增加,71%患者出现QT间期延长,64%患者伴有室性心律失常。利用腺病毒转基因技术将Kir2.1突变基因转染成年豚鼠心肌细胞,由于IK1密度下降,出现APD延长,心律失常发生率增加。心肌缺血和心肌梗死时心律失常发生也与IK1下降有关。Almond等报道,大鼠心肌梗死区IK1减小20%。Pinto等证实,犬心肌缺血区心内膜下浦肯野纤维静息电位降低,是IK1减小所致。这些都说明IK1在心律失常的发生中起重要作用,研究IK1有望发现新的安全有效的抗心律失常药物。1.5选择治疗房颤药物的靶点IKur是近年来发现的一种心肌重要复极化电流,由KV1.5编码,只在人心房肌细胞中表达,而在人心室肌细胞中不表达,具有心房特异性,抑制IKur可延长心房肌有效不应期,减慢心房率,而对心室电活动无明显影响,在抑制房颤同时不诱发其他部位心律失常发生,因此被认为是发展选择性治疗房颤药物的靶点。乙酰胆碱激活钾电流(IKAch)则是另外一种心房相对特异性的钾通道,只存在于心房肌及房室结细胞上,对心房肌膜电位和动作电位复极具有调节作用,可以作为迷走神经相关房颤的治疗靶点。另外,M3受体与房性心律失常亦有一定关系,也是未来应关注的一个领域。2钙通道与心律失常2.1小鼠心肌相关基因mrna的表达高血糖是心律失常一个常见的危险因素,既往研究发现高血糖可引起心肌细胞离子通道的失衡。高糖培养液培养乳鼠心肌细胞后,L型钙电流(ICaL)通道mRNA表达明显增加,2型糖尿病大鼠心脏ICaL通道mRNA表达同样高于正常大鼠。此外,糖尿病大鼠心肌钾通道KV4.2mRNA表达降低,说明高血糖改变心肌细胞ICaL通道和IK通道的表达,可能是高血糖易诱发心律失常的重要原因之一。2.2a+-k+-atp酶自身抗体心脏疾病患者体内一些特殊的自身抗体常参与心律失常乃至猝死的发生。如Baba等发现扩张型心肌病患者体内存在抗Na+-K+-ATP酶的自身抗体,引起Na+-K+-ATP酶活性减低,诱发细胞内钙平衡的紊乱,最终导致室速和猝死。最近在扩张型心肌病患者体内发现了另外一种自身抗体———抗ICaL自身抗体,该抗体可使心室肌和心房肌细胞的ICaL增加,导致心肌细胞动作电位平台期的延长及早期后除极的发生,触发扩张型心肌病患者心律失常及猝死的发生。2.3calsta家庭暴力机病血药浓度与raasim3的联系心肌雷诺丁受体2(RyR2)功能障碍引起的钙渗漏在心力衰竭和心律失常的发生、发展过程中发挥了重要作用。心力衰竭时,RyR2受体长期过磷酸化使calstabin2从RyR2复合体上解离下来,calstabin2的解离容易引起舒张期心肌肌浆网钙渗漏,导致心肌细胞内Ca2+循环紊乱,易出现心肌细胞迟后除极,并伴发心肌收缩功能障碍,进而触发了心力衰竭时恶性心律失常的发生。过表达calstabin2可以增加calstabin2与RyR2的亲和力,明显抑制异丙肾上腺素预处理和起搏诱导的快速型心律失常发生,钙释放频率下降,钙电流和钙瞬态峰值也降低。因此,增加calstabin2表达可明显抑制钙渗漏引起的心律失常。3持续性ina的功能钠通道电流(INa)可分为快INa和持续性INa,近年来在持续性INa功能研究方面取得了一些成果。相对于快INa,持续性INa通道的失活过程较慢,电流峰值约为快INa的1%,但电流持续时间长,影响心肌细胞动作电位去极化和平台期的时程。持续性INa在心律失常发生、发展中具有重要作用,可能成为心律失常防治的新靶点。缺血、缺氧可增加大鼠心室肌细胞持续性INa,大量钠离子内流,细胞内钠离子超载,钠钙交换增多,引起细胞内钙超载,触发心律失常。在人和犬心力衰竭模型心脏中,持续性INa明显增强,引起心肌细胞APD延长和早后除极,这是心力衰竭并发恶性心律失常的原因之一。雷诺嗪是一种抗心绞痛药物,研究显示,雷诺嗪可以逆转海葵毒素Ⅱ引起的持续性INa增加,缓解心肌细胞钠超载和钙超载,抑制心律失常的发生。4减少室性心律失常通过减少心肌缺血、再灌注损伤、使用麻黄缝隙连接蛋白43(Cx43)是构成心肌细胞间通道和缝隙连接的最基本蛋白质之一,其不但在细胞通讯、代谢偶联、早期胚胎发育及细胞分化过程中起作用,而且在心肌缺血、再灌注损伤及闰盘重构过程中也起着重要的作用。Cx43表达减少可增加缺血性室性心律失常的发生率。研究发现Cx43与M3受体在结构和功能上密切相关,在心肌缺血时,两者共定位发生变化,发生脱偶联,细胞间的电传导异常,引起严重心律失常。Cx43在房性心律失常发生、发展中具有重要意义。房颤患者心房肌中Cx43表达显著下降,提示心房Cx43重构是房颤发生的病理基础。缝隙连接蛋白40(Cx40)同样参与了心律失常的发生。5lpc聚集与herg钾通道脂质与心脏正常电生理功能以及心律失常的发生相关。溶血磷脂酰胆碱(LPC)是细胞内磷脂代谢产物,在心肌缺血时急剧聚集,是致死性心律失常发生的诱因之一,其波动时相与所引发的心脏异常兴奋性增高、迟后除极、触发活动、折返及APD缩短等相一致。研究表明,LPC聚集引起的心律失常与HERG钾通道密切相关。LPC可明显改变HERG钾通道电流的活动,进而影响心律失常的发生发展。另外,鞘磷脂代谢产物神经酰胺通过影响自由基的活性而影响HERG钾通道功能,是诱发心律失常的另一机制。6mirna的表达小分子RNA(microRNA,miRNA)是一种长度约22个核苷酸的非编码RNA,广泛分布于动物、植物、微生物等有机体中,Lee等于1993年首次在秀丽隐杆线虫中发现。miRNA的编码基因通常存在于基因的内含子区和基因间区,在细胞核内由RNA聚合酶Ⅱ转录生成较大的pri-miRNA,随后在Drosha酶的作用下生成约70个核苷酸的发夹状、部分互补的单链pre-miRNA,在核输出因子的作用下进入细胞质中,并在Dicer酶的作用下剪切成为非成熟的双链miRNA,然后解旋成为单链成熟的miRNA,miRNA与RNA诱导的沉默复合物(RISC)形成复合体后通过与靶mRNA的3′UTR区不完全互补结合,可以有效地抑制靶mRNA的翻译过程。miRNA对机体生长、发育等生命活动具有重要的调节作用。近年来大量的研究显示,miRNA参与了肿瘤、心脑血管疾病和感染等疾病的发生、发展过程。miRNA参与了恶性心律失常的发生。在大鼠心肌梗死和临床心肌梗死患者的心室中都发现心肌特异性的miRNA,即miR-1表达升高。外源性给予miR-1可诱发大鼠缺血性心律失常的发生,miR-1的反义核苷酸可对抗其诱发的心律失常。转基因动物实验也证明此结果。GJA1和Cx43是miR-1升高诱发心律失常的靶点。该发现为心源性猝死的防治带来希望,该研究为2007年生命科学领域“十大进展”之一。miR-1过表达还将增加心肌细胞内向的钙电流,促进心肌细胞的钙释放频率,提高兴奋收缩偶联而诱发心律失常。烟草中的成分尼古丁下调miR-133和miR-590的表达,同时与房颤关系密切的TGF-β和TGF-βⅡ型受体表达明显升高,miR-133通过调节TGF-β、miR-590通过调节TGF-βⅡ型受体参与了心律失常的发生。该研究提出了防治心房重构的新策略,将激发和拓展这个非常有趣的创新领域的进一步研究。β肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔抗心律失常与调节miR-1有关。近日发现,普萘洛尔降低心肌梗死大鼠死亡率,并降低心肌缺血后miR-1的上调。普萘洛尔可通过调节Kir2.1/IK1通道和Cx43表达而减轻心肌缺血损伤。普萘洛尔通过抑制β肾上腺素受体-cAMP-PKA信号通路和血清反应因子(SRF)表达而调节miR-1水平。激活β肾上腺素受体将增加miR-1表达,诱发缺血性心律失常,拮抗β肾上腺素受体则可抑制miR-1,保护缺血心脏。丹参酮ⅡA是传统丹参的有效成分,长期使用具有抗缺血性心律失常和抑制心源性猝死的作用,但其内在机制仍不清楚。研究显示,丹参酮ⅡA能降低缺血引起的心律失常和大鼠心肌梗死的死亡率,并能够恢复由缺血引起的IK1下降及其蛋白表达下调,而Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁则进一步抑制Kir2.1/IK1通道。丹参酮ⅡA通过抑制SRF而影响miR-1上调,发挥其治疗心律失常及预防猝死的作用,相反奎尼丁则不能下调miR-1表达。这些结果提示miRNA可能是一个潜在的防治缺血性心律失常的新靶点。在某些病理状态下,miRNA可以进入血液引起循环中miRNA含量升高,因此miRNA可能会成为某些疾病的诊断指标。新近研究显示,急性心肌梗死患者血浆中miR-1水平显著高于非急性心肌梗死患者。循环中miR-1增加与患者年龄、性别、高血压、糖尿病等急性心肌梗死的既定生物标志物无关,但与患者的QRS波有关。这些结果说明,循环中miR-1升高是一种新的独立的急性心肌梗死诊断标志物。心律失常发生的物质基础是心脏离子通道异常、通道缺失或编码通道蛋白的基因缺失引起兴奋性、传导性和自律性异常。研究发现,miRNA调控心脏离子通道表达,例如Kir2.1/IK1,HCN2/HCN4/If,HERG/IKr,KvLQT1/IKs,KCNE1/minK/IKs。miRNA上调或下调可以改变心脏离子通道表达,是心脏电生理分子基础研究的又一个新发现。其中关于miR-1调控缺血性心律失常发生的研究被IonChannel杂志评为2007年最有影响力的百篇离子通道论文之一。miRNA引起离子通道转录后抑制,可能是心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血时致死性心律失常发生的基础,是离子通道疾病发生、发展的一个新机制,为制定新的治疗策略提供了理论基础。7民药激化产物治疗可能引起心律失常的发生心脏M3受体的发现及其功能研究是近年来心血管药理学研究的一大进展。在实验中,人们发现胆碱可以介导心房肌细胞产生一种新的延迟整流性钾电流,即M3受体介导的延迟整流钾电流(IKM3)。M3受体拮抗剂4-单磷酸脱氧腺苷(4-DAMP)可加重心肌缺血大鼠室性心律失常,M3受体激动剂胆碱明显减少室性心律失常发生率。这一研究不仅为M3受体与心律失常有密切关系提供了直接证据,而且表明通过激动M3受体可以治疗某些心律失常。进一步研究证实,激动M3受体可抑制心律失常的发生,通过重复给予乌头碱和氯化钡可以降低大鼠对心律失常的易感性,在此过程中M3受体表达上调,而给予M3受体拮抗剂4-DAMP可以对抗乌头碱和氯化钡预处理产生的积极作用,说明激动M3受体对心律失常具有治疗作用。激动M3受体还可抑制乌头碱和哇巴因诱发的大鼠心室肌钙超载和钙电流增加,给予M3受体拮抗剂4-DAMP可逆转M3受体的上述作用,说明M3受体对心肌钙处理系统具有调节作用。研究发现,M3受体能够调节β-连环蛋白(β-catenin)的表达,影响心肌缺血时闰盘重构,进而参与缺血心肌重构。激活M3受体还可诱导晚期心肌缺血预适应,通过影响ICaL降低缺血诱发的细胞内钙升高,抑制缺血导致的Cx43的去磷酸化,调节HSP70和COX-2的表达,从而减轻缺血所致的心律失常和减小缺血再灌所致的梗死面积。此外,M3受体与PKC-ε之间存在相互调节作用,缺血情况下M3受体能够激活PKC-ε,同时,PKC-ε的易位激活参与M3受体的磷酸化过程。以上研究证实,M3受体在心肌缺血、缺血预适应、心律失常中发挥重要作用,是心肌保护和抗心律失常的新靶点。8血管紧张素at1受体调节的ikr电流的表达AT1受体为血管紧张素Ⅱ受体的一个亚型,主要分布于血管平滑肌、心肌等组织,介导了血管紧张素Ⅱ在心脏和血管的多种病理生理作用,在心律失常发生中亦具有重要作用。胚胎期心房肌细胞过表达AT1受体可导致心肌细胞增生,出生时小鼠心房扩大,出生后表现出严重的心动过缓,或者在几周内死亡。血管紧张素Ⅱ浓度依赖性抑制IKr电流,使心肌细胞APD50和APD90显著延长,而AT1受体拮抗剂氯沙坦可逆转血管紧张素Ⅱ引起的钾电流抑制。在表达HERG钾通道的HEK293细胞上,血管紧张素Ⅱ同样可以抑制HERG通道,并明显延迟该通道激活、失活和复活过程。这提示AT1受体介导了血管紧张素