冻干粉针类非最终杀菌注射剂的工业应用

冻干粉针类非最终杀菌注射剂的工业应用

作为一种非常重要的添加剂，冷冻粉末已被广泛使用。随着国家新版GMP的颁布,制药企业将面临一次软硬件系统的全面整体升级。对于冻干粉针类非最终灭菌注射剂来讲,美、日、欧等发达国家、地区的生产趋势为自动化、隔离化。无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的一个非常重要的区域,在传统冻干粉针生产中,无菌核心区域身穿无菌服的操作人员与药品直接接触,因此操作人员便成为了药品的主要污染源。如何控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问题。在冻干粉针生产中,为了更好地保证产品的质量及更好地控制风险,更多地借助于自动进出料系统和隔离装置,一方面保护产品的无菌性,另外一方面相对于有毒产品来讲,对操作人员也是一种安全保护。1人员的污染风险新版GMP的无菌净化级别采用了欧盟的标准,实行A、B、C、D四级标准。A级指的是动态百级;B级相当于原来的静态百级,有动态标准;C级相当于原来的万级,也有动态标准;D级相当于原来的10万级。在这四级净化标准下,非最终灭菌的暴露工序需在B级背景下的A级区生产,轧盖必须在B级背景下的A级区或者C、D级背景下的A级区域生产。无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的一个非常重要的区域。在传统无菌生产中,身穿无菌服的操作人员在无菌室中与药品直接接触,因此操作人员便成为了药品的主要污染源。根据美国FDA数据分析,无菌室人员的污染将达到药品总污染原因的95%左右。人员造成污染的原因有:皮肤碎屑、头发、呼吸、衣服,每天每个人身上掉落颗粒为107～109个,人身上微生物2～3个/cm2。研究表明,当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时,可以产生大于0.5μm微粒的数量如下:坐着很慢地手臂或身体移动可以产生105～106个/min;很慢地行走可以产生106～107个/min;不规则地猛烈运动产生107个/min或更多。所以,如何有效控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问题。新版GMP对于无菌净化要求提出了动态检测的要求,在冻干粉针核心区域中,大量人员的介入使得无菌室很难达到动态A级的标准。根据ISPE统计数据分析,世界各大制药厂的冻干制剂无菌培养基充填试验结果表明,在冻干制剂生产工艺中,每一个无菌工艺过程所产生的风险比例平均如下:(1)无菌混合、配液风险,10%;(2)设施设备无菌组装风险,10%;(3)无菌灌装风险,50%;(4)冻干风险30%。其中,占风险比例30%的冻干风险中绝大部分是由于采用手动的冻干进出料操作造成的。目前,在传统冻干粉针生产线上,人员直接与药品接触最多的工艺环节主要有:无菌胶塞的转运和加入到灌装机的震荡斗、无菌器具的转运和组装、灌装半加塞后人工手动理瓶(如图1)、西林瓶的转运、冻干的手动进出料。目前,许多制药厂仍然让操作人员把一瓶一瓶半压塞的药品从液体灌装机送往冻干机的搁板,如图2所示。这种人工操作的弊病很多,风险也很大,主要包括几个方面:操作人员成为主要的产品污染来源,中国冻干制剂生产的一个非常明显特点是大规模制造,很多药厂都是采用40m2的冻干机用来生产冻干制剂,而且在一个无菌室装有几台冻干机,在冻干机进料和出料的过程中,无菌室人员多的时候有5～6个,存在非常大的污染风险。同时,不满足“强效高致敏性药品必须尽可能避免与操作人员接触”的要求。此外,身穿无菌服的操作人员生产效率低,还增加成本。另外,无菌工作区的造价很高。2自动进出料系统为了在无菌冻干粉针生产核心区域能最大化地减少操作人员的干预,在20世纪80年代初国外出现了冻干机的自动进出料装置,国际制药工程协会ISPE数据显示,统计到2007年,全世界至少已有100余套自动进出料系统服务于世界各大冻干药厂,其中绝大部分是在近10年中新建的。特别是2003年以后增长更为迅速,至少已新增35套以上的自动进出料系统。从自动进出料系统所占比例来看,美国约占到60%、欧洲约占到30%、日本约占到10%。中国从2009年开始有少量客户开始订购全自动冻干进出料生产线,直到2011年年底,估计有100条自动进出料线在使用或者在安装制作中,可见中国的发展速度是非常快的。3自动输入系统的条件、分类和性能3.1自动进出料装置配备自动进出料的冻干机必须满足以下几个条件:(1)冻干机必须带有进出料的小门,并且可以实现自动开闭;(2)冻干机板层可以实现等高位置的进出料,也就是说所有板层的进出料全部在统一的一个高度;(3)板层定位精度要求高,可以实现与自动进出料装置的无缝对接;(4)板层两侧带有导向轨道。3.2自动输入系统的分类自动进出料装置一般分三种形式:(1)移动式自动进出料系统;(2)固定式自动进出料系统;(3)混合式自动进出料系统。3.2.1抗静电器自动进出料移动式自动进出料系统(如图3)可以支持多台冻干机的进料和执行多个任务计划。进料系统包含一个与灌装线集成的进料缓冲平台(InfeedSystem,简称IS),它可以收集、移动小瓶,使小瓶排列成符合冻干箱板层的形状和大小。一旦小瓶在IS上排列完成后,一个自动转移小车(AutomatedGuidedVehicles,简称AGV)将排列好的小瓶转移到冻干箱的板层上。在冻干工艺完成后,AGV小车再将排列好的小瓶从冻干箱的板层上转移到出料平台(Outfeedsystem,简称OS),然后小瓶进入轧盖机进行轧盖。移动式自动进出料的特点:(1)系统通常由进料站IS、自动搬运小车AGV、出料站OS组成;(2)一层板层一次完成进出料;(3)适合于2台或2台以上冻干机设备;(4)单边进出料或者一边进料一边出料;(5)隔离适合做LAF、RABS;(6)冻干机之间的距离可以更加紧凑;(7)冻干机大门通常位于无菌室。整个操作过程的环境要达到进料线A级,或者产品线在B级环境开式RABS的条件下。在冻干箱门前要有级别为A级的层流保护。所有移动式自动进出料系统单元(IS、OS和AGV)由RABS保护。在轧盖之前,小瓶必须在A级洁净度下保护。图4为移动式自动进出料实例照片。3.2.2灌装、进料过程控制的优化对于只有1台或者2台冻干机的生产线,或是无需同时进料和出料的生产线来说,固定式的自动进出料系统(RowbyRow)比较适合。如果冻干机布局为直通配置,那么可以支持很多的冻干机。固定式自动进出料系统包括一个同灌装线集成的传送机构,通过该传送机构将小瓶运送到冻干箱前,在冻干机小门门口,一排排被整列的西林瓶被进料装置有序地推到冻干机的板层上面,出料靠冻干机后面的推杆推出到出料链板上面,如图5所示。固定式自动进出料的特点:(1)逐排实现进出料;(2)适合于1台或最多2台冻干机;(3)单边进出料;(4)隔离适合做LAF、RABS、cRABS、Isolator;(5)冻干机大门通常位于机械室,冻干机在无菌室内只有进出料小门。许多生物制品、血制品、疫苗等产品,需要尽可能在较低的温度下进料,以保持物质原有的活性。但是,通常产品的灌装及进料过程是一个很难进行低温控制的过程,那么,如何尽可能地缩短这一冻干前处于常温下的处理过程一直是困挠着生产厂家的难题。尽管通过提高灌装机的灌装速度可以在一定程度上缩短前处理过程,但由于冻干机的“批处理”的特性,需要所有的产品均灌装完成后才开始冻干,造成同一批产品由于处于常温下的时间不同而活性成分不同的结果。假如,预先对冻干机搁板进行制冷的话,冻干机的大门一开,预冷搁板就会结霜并对无菌室的层流造成扰动。针对这种情况,使用带小门的冻干机,则可以在产品灌装的同时对冻干机搁板进行预冻,产品一边灌装,一边通过小门进行进料。由于此时大门处于关闭状态,因此搁板进行预冻对洁净间的影响很小。这样,随着灌装的不断进行,制品被源源不断地在最短的时间内进入到冻干机的板层上且预冻起来。而且,通过固定式自动进出料,可以实现西林瓶先入先出的原则,即通常讲的FIFO(FirstInFirstOut)。这样一来,每一个西林瓶在冻干机搁板上面的位置都可以做到追溯,便于生产质量的管理。目前,我国的冻干产品绝大部分是属于无菌无毒的,但是也有少量的产品是高致敏性产品(比如青霉素类、抗肿瘤类产品),产品直接是带有毒性的,属于无菌有毒产品,具体产品的毒性依据产品的药物毒性分类等级OEB(OccupationalExposureBand)值来定,可以通过查制品的材料安全数据表MSDS(MaterialSafetyDataSheet)来知道OEB值。随着社会对操作者的保护日益重视,生产高致敏性的产品操作者不可以直接与产品接触,产品需要做到密闭生产,这种产品的生产就可以借助于固定式自动进出料的生产线加上封闭的隔离系统(比如说cRABS、Isolator),全自动生产线减少人员的介入,防止人为出错,密闭隔离系统主要是在产品和操作人员之间形成密闭的限制进入的屏障系统,不仅保护产品的无菌性,同时也保证操作者的安全性,防止交叉污染,图6为固定式自动进出料加隔离装置cRABS实例照片。3.2.3冻干机数量增加对于多台冻干机,产品冻干周期短的冻干生产线,假如按照传统冻干生产线的设计,冻干进出料采用一个无菌室的话,就会出现排产问题,有的机器进料,有的机器要出料,这样一来,冻干机就有可能出现闲置的情况,大大降低了效率,除非同样的冻干机数量分成两条冻干生产线设计,增加了投资和运行成本。为了提高冻干机的有效利用率,降低投资和运行成本,可以设计混合式自动进出料系统,从而做到一边进料和一边出料的效果,如图7所示。混合式自动进出料系统的特点:(1)冻干机采用前进后出的方式;(2)冻干机必须设计成两层楼形式;(3)可以采用固定式进料,移动式出料;(4)可以采用移动式进料,固定式出料。混合式自动进出料系统就是把移动式进出料系统和固定式自动进出料结合在一起,设计两个无菌室,进料无菌室和出料无菌室完全独立开,大大提高了冻干粉针生产排产的效率。冻干机的进料和出料可以同时进行,同样的产能,原本需要设计两条冻干生产线,现在只需设计一条冻干生产线,整体投资成本和运行