地西泮缓释片的制备

地西泮缓释片的制备一、 研究的目的与意义：缓释制剂是指用药后能在较长的时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂，其药物释放主要是一级速率过程。近年来缓释制剂有了很大发展，主要具有以下特点：对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数；使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物毒副作用；可减少用药的总剂量，可用最小剂量达最大药效。地西泮药物别名为安定，市场上已有的片剂为白色药片，它的注射剂为几乎无色至黄绿色的澄明液体。本品为长效苯二氮类药物，为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，是抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用，用于紧张型神经官能症等，也可用于治疗癫痫。缓释制剂一般适用于半衰期很短的药物（半衰期为2〜8小时），如心得安，单硝酸异山梨醇，茶碱，伪麻黄碱。地西泮的半衰期为20〜36小时，其本身的药效持续时间长，一般不因制成缓释制剂，但地西泮作为个别特例，也可制成缓释制剂，且其缓释片药效时间长，服药间隔长，为服药病人带来许多方便，有市场需求。二、 简介：1、地西泮理化性：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。熔点130〜134°C。在水中几乎不溶，在乙醇中溶解，pKa3.4。本品的酸性水溶液不稳定，放置或加热即水解产生黄色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1、2位或4、5位，两过程平行进行，最终水解成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮，这一水解过程是苯二氮类药物共有的反应。4、5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4、5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合，口服本品后，在胃酸作用下，4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因此4、5位间开环，不影响药物的生物利用度。地西泮可吸附在塑胶上。2、地西泮注射液：【处方】地西泮5g，丙二醇400ml，乙醇100ml，苯甲醇15ml，苯甲酸钠50g，加注射用水至1000ml。【制法】取苯甲酸钠、苯甲醇依次加入丙二醇与乙醇混合液中，加入地西泮，搅拌溶解，再加注射用水至近总量，以盐酸调节pH值至6.2〜6.9,再加注射用水至全量，过滤至澄清，灌封于2ml安瓿中，100°C流通蒸汽灭菌30min,即得。【注解】（1）地西泮为白色至类白色结晶粉末，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。本品要制成5mg/ml的浓度，故选择乙醇、丙二醇、水为混合溶媒，以获得澄清溶液。也可用低平均相对分子质量的PEG与水作为混合溶媒，并加入少量乙醇以降低黏度。（2）地西泮分子中含有环状酰胺和希夫氏碱结构，在酸性条件下易发生水解失效，故应控制产品的pH值为6.2〜6.9.(3)本品非水溶剂含量较高，注射时局部刺激性大且痛，故可加入苯甲醇作为止痛剂。三、地西泮缓释片的制备：口服吸收快而完全，生物利用度约76%。0.5〜2小时血药浓度达峰值，4〜10天血药浓度达稳态，T1/2为20〜70小时。血浆蛋白结合率高达99%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透血脑屏障;可通过胎盘，可分泌入乳汁。本品主要在肝脏代谢，代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的T1/2可达30〜100小时。本品有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。1、生产步骤生产步骤k. ■ .. ■us u . . .u. , k. ■ .. ■us u . . .u. , &.s .4 ■ .a . . ■ . ■a■ .. ■ R.__j □ i ■ Lilian i i lr■ . iij&ii. ■ i a ii・ ii■ is■i■hriinn i -eiiiieri1■ r■i ■■ihei■ ■ ■ ■ ■ r■i f»si h°i■i r■i■- ■ii--r.・■■■■■• ■■■• -J：■!»鑿d乐片』暂存.包罢村紀•1F入内包解材斜.2、 处方（本品为100万用量）地西泮2.5kg 淀粉34kg 糖粉40kg淀粉浆12kg 硬脂酸镁0.7kg3、 制备方法(1)称量和预处理：按处方将其称量放置备用，物料应经适量清洁处理后才能进入备料室。⑵配料、混合：按处方将其混合均匀加入三维运动混合机内，搅拌15分钟，放置备用。⑶制粒：将混合好的料加入高速混合制粒机内。按工艺要求设定干混时间2分钟，加入配置好的黏合剂，设定湿混时间4分钟，黏合剂要分次加入，不一定要加完，随时观察颗粒的软硬程度。⑷干燥：干燥进程中温度应逐步升高。⑸压片：防止出现松片、粘冲、裂片、叠压现象等。(6)清场：按清场SOP进行清场，并填写生产记录。四、结语：地西