现代生物医学研究的热点问题分析

11现代生物医学研究的热点问题分析北京大学医学部生理学和病理生理学系唐朝枢2现代医学开展处于“瓶颈〔平台〕〞阶段建立在解剖学、生理学和细胞学根底上的现代〔西方〕医学取得过辉煌成就〔如抗生素和免疫接种对于控制传染性疾病〕医学的进步缺乏以对应疾病谱发生的重大变化(老年退行性疾病、肿瘤、‘现代病’、‘富贵病’等肆掠)半个世纪以来社会环境因素的重大变迁与人类进化适应选择的影响高本钱的社会医疗负荷3我国医学面临严峻形势

中国城乡居民健康营养调查心血管病患病2.3亿；年死亡300万高血压患病率20.1%---2.0亿血脂异常18.8%---1.8亿糖尿病9200万空腹血糖受损---1.48亿肥胖---6000万;超重---2亿烟民---3.3亿被动吸烟---9亿社会老龄化神疾病患者人数在1亿人重性精神病患人数已超过1600万

至2030年我国心脑血管病的发病率(比00年)将增加73％，发病人数增加2130万，死亡数增加770万，冠心病的患病率增加3.7倍逐渐富裕起来的中国人吸烟、高血压、高胆固醇、肥胖、糖尿病等不健康的生活方式和习惯是主要原因41〕、社会日趋老龄化——老年性、退行性疾病2〕、非感染疾病速增猛长：肿瘤，高血压，脑卒中，冠心 病，肿瘤，糖尿病，肥胖及代谢性疾病。3〕、传染病依然猖獗：肝炎、呼吸道感染、SARS、哮喘、COPD、艾滋病、性病、寄生虫病有抬头倾向。

富贵病与贫穷病共存，疑难症成了多发病,严重危害人民健康，严重影响国民经济开展。面临严峻形势。丰富的研究资源为生物医学的开展提供有利条件。我国疾病谱的重大变化5恶性肿瘤24.45%我国居民主要疾病的死亡原因脑血管病22.09%呼吸系统和肺血管疾病14.61%心脏病14.99%66人类进化长期处在恶劣环境,‘thriftyphenotype’呈竞争优势,不适应现代社会迅速改变的‘富裕生活’方式,新一轮基因选择正在缓慢进行.‘回归自然’对某些个体的‘富贵病’有效,但对群体讲,即使是社会开展的副作用也难以抗拒.科学家应解决现代社会生活方式下,如何抗御‘富贵病’?的问题.关注：遗传学的新进展---表观遗传学。遗传因素与疾病易感性7〔微观〕生物学的迅速开展对临床医学带来开展机遇同时是严峻的挑战—根底和临床间的距离加大、鸿沟加宽人类基因方案GHP(2002)的完成，新兴学科和交叉学科的涌现，后基因组时代例：1.病毒疾患2.遗传病3.心脑血管疾病和肿瘤根底研究成果与临床获益间差距甚远20世纪人类在对肿瘤和心血管疾病的斗争中屡次获得理论上的重大突破与胜利；但这些疾病在临床上作为头号杀手战胜了人类。迄今病人直接从分子生物学获益不大，而厂家是最大获益者〔产业〕。〔Ｂｒｏｗｎ〕8美国总统科学参谋曾说：“二十世纪医学最大的发现就是发现了人类多么无知〞回忆19世纪的医疗:(放血,洗肠,嗅氨)---很幼稚上世纪中叶：医学进步对传染病的控制改变了疾病谱现代医学对现代疾病谱的影响能力有限(预测2030世界肿瘤年死亡1200万〕22世纪时回忆现代医疗(如肿瘤的器官切除,化疗,放疗)未必合理解决医疗与健康社会问题的根本出路---医学科学的开展道高一尺，魔高一丈，现代医学不能满意应对现代病-----开展未来医学以攻克现代疾病医学研究：创立明日医学医学教育：培养明日医生92021AHAHarvard大学医学院院长SydneyBurwell教授更悲观的对学生说：“在未来十年内，你们现在学习的知识有一半会被证明是错误的，更糟糕的是我们不知道哪一半是错的〞人类基因组方案〔HGP〕10年基因组揭示了生物学的奥秘吗？当然还没有发生，至少目前没有“基因组学将真正影响我们的生活—甚至影响我们后代的生活。这将带着我们进入一个崭新的分子医学时代，我们将采用崭新的方法去预防、诊断和治疗疾病。〞〔克林顿2000.06〕完成了14种哺乳动物的序列HapMap方案:推出了引人注目的基因组常见变异的目录公布了13个个人完整的基因组，还有接近200个未发表的基因组DNA元件百科全书方案〔ENCODE〕和美国NIH的表观基因组学路标方案〔RoadmapEpigenomicsProgramm〕继续确认人类基因组的“组成部件〞10过去十年最大的震撼莫过于：人体健康真的是由人染色体序列决定的吗？Collins和Venter：“不一定〔notmuch〕〞人类基因组方案还没有对大多数人的卫生保健产生直接影响生物公司曾乐观设想依靠出售人体基因信息获利的想法迅速枯萎,几乎没有任何行动价值问题根源：生物的复杂性使基因组时代最大的希望破灭了二十世纪初，爱因斯坦和马克斯普朗克用数学公式解析宇宙物理学原理时，生物学家还在通过描述如何让狗根据指令滴口水而获得诺贝尔奖复杂网络：即使是单个分子。现在已开始研究p53〔单〕基因网络研究人类基因组数据洪流系统缺陷---当许多控制细胞内和细胞之间行为的机制和原那么尚不明了的情况下，在系统层面绘出生物学相互关系图像以揭示系统层面的特性是不切实际的期望无垠的边缘--生物学工作是界定系统，生物学家将永远不可能知道一切基因组革命才刚刚开始111212复杂疾病基因治疗-----仍可望不可及十年兴盛，十年冷落，再十年？？平安性，有效性和可操作性目的基因的选择、多基因转染的相互作用、外源基因与内源基因的相互作用、转入基因的调控等理想载体的缺乏基因干预在复杂疾病的遗传易感与环境因素的相互作用中多大意义？[病理生理意义]1313干细胞十年----前景诱人，任重道远Steptotheclinic1998年美国ThomsonJA--干细胞为核心的生物医学新时代；经历了胚胎干细胞、组织干细胞和多能干细胞〔iPS〕三个开展时期干细胞--可分化成体内200多种功能的体细胞、衍化、再生、修复由1000万亿细胞所组成几十种组织和器官1414美国国会解禁了干细胞研究的限制，FDA公布了管理条例，NIH公布了新的指南。迄今8000项专利，2000项临床试用。细胞重组诱导多能干细胞〔iPs〕，以替代和绕过胚胎，可以避开一些伦理和排异障碍。但细胞重组应用病毒载体和导入4种外源基因才能成iPs，这增加致癌、致畸风险。最近开展获得了非病毒无外源基因的多能干细胞〔iPs〕去年1月美国首次批准干细胞治疗脊髓损伤临床试验，有患者出现小囊肿，这项试验还是暂停。成体干细胞的多能性受质疑1515目前对干细胞认识还不深入：干细胞自我复制;定向调控;复制和分化的相互关系;形成组织器官路径;损伤修复和再生的机理;移植干细胞的数量和功能;干细胞的成熟和变异;在体内的转归和命运;移植干细胞的标志、检测和追踪;异常干细胞的检测和纠正;在体干细胞、输入干细胞和成熟细胞的关系和相互转换等根底理论问题;从干细胞到形成组织、器官的机理干细胞临床应用的前提条件和技术亦还没有解决：干细胞大规模培养、鉴定和别离；分化和未分化细胞的别离和均一培养；高效平安简易的转移技术；病态干细胞的捡出和矫正技术；移植干细胞致癌、致畸和免疫毒性等干细胞治疗的生理和病理生理学根底？评价干细胞治疗是否有临床广泛应用价值还为时尚早，至少还需5－10年的努力16162000年973和863立为重点工程;先后在北京、上海、天津、长沙、广州、昆明成立了近十个国家和省级研究中心，组建了30多个研究团队;国家和地方已投入数〔十〕亿元从事干细胞的根底和临床前研究;03年制定了“干细胞研究指导原那么〞;在国内外累积发表了2千余篇论文;今年新成973专项。我国研究的整体水平不高。远落后於美、英、日、韩、加等国，位居世界第10位。在论文引用率英国为15.3，我国只有3.0我国临床干细胞治疗的数量可称世界第一。但是极不标准。屡招世界媒体、杂志和学者的置疑和抨击和对我国干细胞的研究曾有过科学的和中肯的批评。太急躁，急功近利，缺乏艰苦奋斗和团结合作;缺乏集体责任感〔collectiveResponsibilities〕,临床试验不标准1717分子医学〔molecularMedicine)---是新兴的未来医学吗？现代医学建立在解剖学、生理学和细胞学根底上；现代疾病的概念以器官组织的功能和结构为根底分子—细胞—组织器官—动物—人体—个体人之间的巨大差异。分子水平能取代整体水平吗？微观比宏观更高级更深入吗？SystemsbiologyorIntegrativebiology能成为分子医学的基石吗？Genomics根底上的各种‘组学’对临床医学开展有多大奉献度？生理学、解剖学和细胞学是否仍然是未来医学的基石？传统生理学和解剖学是要开展还是要凋亡？1818循证医学研究----方兴未艾，尚需完善医学〔诊疗及预防〕建立在〔遵〕循证〔据〕的根底上以end-point而不是以个体临床改善为目标以群体证据代替个人经验标准化医疗提高整体医疗水平循证医学不应成为商家的附佣生物医学不应成为商家的附佣循证医学不应成为统计学的游戏〔P-概率〕不要对立循证医学与个体化医疗的关系1919基因组关联研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)---面临新挑战下的反思和调整对复杂性疾病成套DNA和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP。5-10年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型另：十几个国家“癌基因组方案〞(ICGC)10-15年，方案对肺癌、卵巢癌、脑癌等十几种肿瘤，25000个样本全基因组序列和SNPs分析人们对此寄予巨大的期待和希望,是人类基因组方案〔HGP)和基因组单倍体图谱方案〔HapMapproject〕后的重大工程2020GWAS〔2005〕以来，公布了视网膜黄斑、前列腺癌、、风湿性关节炎等几十种疾病乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计9900篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病,红斑狼疮的结果反思：NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因组分析高出低入，结果庞杂无序，多数基因变异与疾病并不关联。实施的100余项GWAS和几千例患者样本分析的结果，许多是罕见的基因。具有人群异质性21调整：以“外显子〞为全基因组分析的中心。已发现多数与疾病相关联的基因变异都发生在外显子，而且外显子数量少，功能明确，分析相对容易。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要不能急功近利，回归理性，进行更长远的科学研究。以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。“基因是重要的，但并非故事的全部〞2222复杂疾病的个体化治疗----望梅止渴量体裁衣。个体化治疗被誉为现代医学的一次革命，是未来医学的重要开展方向，后基因组时代对现代医疗提出的一种期望和策略SNPs研究能解决个体化治疗吗？基因变异广泛性、复杂性和多样性，所获的疾病和药物反响的遗传标记多有局限性和不确定性。复杂性疾病的关联分析常易误读误判。人体的SNP有几百万个，单一的突变和多态性不能完全反响疾病本质，需要多个SNP的变化和排列组合才能代表某种疾病的标记。因此，需要有几万甚至上百万例有意义的SNPs或GWAS分析，才能真正确定有临床意义的SNP和遗传标记物。此外，基因的移位、重排、插入、缺失等多种基因的变化形式和基因转录、修饰、表达、调控的变化。这是现在个体化治疗“雷声大，雨点小〞的主要原因当疾病发病机制和危险因素尚不清楚时如何个体化治疗？基因是重要的，但不是万能的，更不是唯一的。在一定意义上，“表型〞比基因型更重要，更直接、更易于观察。2323转化医学(TranslationalMedicine)研究----必需临床医学家参与基因组学、蛋白质组学、代谢组学、系统生物学和整合生物学等新兴学科开展-----呼唤转化医学转化医学不是简单的BtoB,或根底临床相结合;不是简单的开发研究或‘孵化器’转化医学是新的医学〔研究〕模式临床医学科研化的能力根底研究转化临床的条件24转化医学或转化研究2003年EA.Zerhouni在NIHRoadmap中针对生物学根底研究与医学开展间的鸿沟提出的核心是将医学生物学根底成果迅速有效转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，实验室到病房〔BenchToBedside,B2B〕间架起双向的，开放的快速通道，是一个不断循环向上无止境的研究过程应成为整个医学开展的Roadmap，成为现代和未来医学研究的主要模式美国已在38所大学建立了转化医学研究中心，在2021年以前将会到达60个以上。每年仅NIH资助转化医学研究经费就达5亿美元；英国已共投入4.5亿英镑；欧共体为此方案拟投入60亿欧元近年有关转化医学的论文逾六万五千余篇25NIH肿瘤和心血管病10年规划(ShapingtheFutureofResearch——AStrategicPlanfortheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute“)提出了三个目标：提高对人类健康和疾病的分子根底和生理根底的认识，以此来改进疾病的诊断、治疗和预防提高对疾病的临床机制的认识，以此来改进疾病的预防、诊断和质量提高对从研究到实践过程的认识，以此来改进公共卫生和促进日后的科学研究26转换医学研究体系：1.BasicResearch2.ClinicalResearch3.MedicalEducation4.PublicationScience1.建立转化医学的观念2.建立转化医学的平台3.建立转化医学的队伍2727肿瘤系统生物学----转换医学研究[CMBI网]2828FromZhongN.,北京大学学报〔医学版〕41：381；2021转化医学的一般过程

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