唑来膦酸钠的合成

唑来膦酸钠的合成

偶氮酸钠[1-硝基-2-（1-羟基-1-基）亚巴比基]二羧酸单盐酸，1-缺水。由瑞典诺华开发的混合环双磺酸盐。这是第三种双磺酸盐，于2000年1月在加拿大首次上市。随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准,商品名为Zometa,用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症(HCM)及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效治HCM,晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎,降低骨相关事件的发生,缓解症状,提高生活质量,还有望用于骨质疏松症的治疗。与其他同类药物相比,1具有疗效高、给药剂量小、给药方便、安全性较好等优点,也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应用的初始阶段,但近几年取得了突飞猛进的进展,市场应用前景广阔。文献曾对1的合成进行报道,但存在反应条件比较苛刻,有机溶剂(甲醇,氯仿和氯苯)残留量容易超标,产率低,纯度低,污染环境等缺点,不符合药用标准,不利于工业化生产。近年来,室温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质,已在有机合成中得到广泛应用。与传统的有机溶剂相比,离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好、既可作反应介质又起催化作用、可循环再利用等诸多优点。本文在文献方法的基础上,以咪唑-1-基乙酸盐酸盐(2)为原料,在[bmin]BF4离子液体中,通过与磷酸和三氯化磷缩合和水解反应制得唑来膦酸,再与氢氧化钠成盐合成了1(Scheme1),总收率60.0%,纯度99.8%。该方法具有原料易得、操作简便、收率高、纯度高、环境友好等优点,符合药品生产的要求,适合工业化生产,为药物合成提供了一条绿色有效的合成新途径。同时,离子液体所具有的能够回收并重复使用的独特性能,不仅解决了因排放带来的环境污染问题,而且还避免了反应介质一次性消耗所造成的资源浪费,使得离子液体这一绿色反应介质符合现代制药工业的要求。1实验部分1.1红外光谱测试Kofler型显微熔点仪(温度计未校正);BrukerDPX-400MHz型核磁共振仪(D2O为溶剂,TMS为内标);美国BIO-RADFTS-40型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片);美国AgilentHP1100型组合式全自动高效液相色谱仪。所用试剂均为分析纯。1.2合成中(1)[bmim]br的制备在干燥的三颈瓶中加入N-甲基咪唑14.8g(0.18mol)和三氯乙烷80mL,搅拌下滴加新蒸的正溴丁烷20.4mL(0.19mol),滴毕(约30min),回流[(78±1)℃]反应4h～5h。静置分层,下层[bmim]Br用三氯乙烷(2×15mL)洗涤,用水泵抽出残余的三氯乙烷得棕红色透明液体[bmim]Br。在圆底单径烧瓶中加入[bmim]Br6.58g(30mmol)和水5mL～10mL,冰水浴冷却,搅拌下于5min内滴加30mmol·L-1的NaBF4溶液[NaOH(1.2g)+水10mL+40%NaBF4(4.7mL)],滴毕,继续搅拌10min～20min后倒入分液漏斗中,用二氯甲烷50mL萃取,水层用二氯甲烷50mL萃取,合并二氯甲烷层,用水(2×25mL)洗涤,无水MgSO4干燥;常压脱溶,残余物为深黄色粘稠液体[bmim]BF4,置真空干燥箱中于90℃干燥10h～12h待用。(2)蒂苏烷基-5-噻唑-1-基乙酯基乙酯的合成在三口瓶中依次加入咪唑13.62g(0.2mol)和[bmim]BF4100mL,搅拌下升温至60℃(回流),缓慢滴加氯乙酸乙酯24.51g(0.2mol),滴毕(约2h),回流反应16h(TLC监测)。降至室温,过滤,滤饼干燥得咪唑-1-基乙酸乙酯约24g,无需精制,直接用于下一步反应。在三口瓶中加入咪唑-1-基乙酸乙酯24g和浓盐酸34mL(放热升温至85℃),搅拌下回流反应10h后再剧烈搅拌2h;过滤,滤饼于80℃常压鼓风干燥得白色固体2约25.65g,收率79.4%。(3)固体唑来膦酸溶液的制备在三口瓶中依次加入217.26g(145mmol),搅拌下加入[bmim]BF440mL和85%磷酸16mL,于60℃滴加三氯化磷30mL,滴毕(约4h),回流反应4h。降温至40℃,抽滤,滤饼倒入9mol·L-1HCl80mL中,搅拌下回流反应6h。趁热过滤,滤饼加入9mol·L-1HCl80mL中,重复上述操作。合并滤液,减压蒸干得黄色油状液体,加入混合溶剂[V(丙酮)∶V(乙醇)=1∶1]240mL,搅拌下析出固体,抽滤,滤饼用去离子水重结晶得白色固体唑来膦酸(3),收率90.1%,纯度>98.5%(HPLC,下同)。在三颈中加入346.4g(0.16mol)的水(450mL)溶液和氢氧化钠5.6g(0.10mol),搅拌下回流反应30min。冷却结晶,过滤,滤液浓缩一半得粗品,合并滤饼和粗品,用蒸馏水(410mL)和异丙醇(60mL)溶解后,用活性炭脱色;冷却结晶,过滤,滤饼用水洗涤,于40℃～60℃干燥得142.4g,收率85.0%,纯度99.8%,m.p.239℃;1HNMRδ:8.68(s,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),4.67(t,2H);IRν:3485,3447(O-H),3011(=C-H),2830(C-H),1643(C=C,C-N),1459(C-H),1406(C-N),1324(P=O),1094(P-O),711,671(P-C)cm-1。2结果与讨论2.11合成条件的优化(1)过流和滴加时间对产率的影响反应条件同1.2(3),考察三氯化磷的滴加速度对1收率的影响,结果见表1。由表1可见,滴加过快时,瞬间产生大量气体,反应非常激烈,液体喷溅,温度快速升高,造成产率低下。若是缓慢滴加,反应速度太慢,消耗时间太长。滴加时间为4h时,产率最佳(90.1%)。(2)反应温度对收率的影响三氯化磷滴加时间4h,其余反应条件同1.2(3),考察2与磷酸和三氯化磷缩合的反应温度对1收率的影响,结果见表2。由表2可见,随着温度升高,产率逐渐增加,但当回流温度较高时,收率却呈下降趋势。可能是由于三氯化磷分解所致。另外,温度过高时,溶剂挥发和溶剂泄露损耗必然增加。回流温度较低时,反应速率慢,反应不充分,故而收率低。最佳反应温度为70℃左右。由此可见,合成1的最佳反应条件为:三氯化磷滴加时间为4h,缩合反应温度为70℃,其余反应条件同1.2(3)。2.2bmim/bf4的重复使用