6-溴-2-甲氧基-2-萘甲醛的合成

6-溴-2-甲氧基-2-萘甲醛的合成

类固醇酮也被称为萘类固醇，由美国贝基霍姆开发，于1985年首次上市。这是一种长效非体抗炎、镇痛和解热药物。它可以用来治疗各种类风湿性关节炎、肌腱炎和脊髓炎，以及这些炎症引起的疼痛和发烧。其特点是对胃无刺激性,并有良好的耐受性。自1972年Chatterjie等发表论文报道其合成方法至今,有关该药物的合成已有不少报道。其中,以6-甲氧基-2-萘甲醛为中间体的路线,原料易得,操作简便,生产潜力大,颇受人关注。因此,其原料6-甲氧基-2-萘甲醛的合成就显得尤为重要。本文参照文献合成方法,对其合成工艺的优化进行了研究,探讨了甲基化、还原及甲醛化反应的条件,并对后处理方法进行改进,制得高纯度的产品;同时,对还原试剂进行研究,分别用Zn、Fe和Sn进行实验,进一步验证了它们的还原活性顺序。合成路线如下:1实验部分1.1核磁共振检测仪器Electrothermal9200型熔点仪(美国飞世尔公司),FX90Q型核磁共振仪(日本JEOL公司),HP1100-ESQUIRE-LC液质联用仪(美国惠普公司),LC-10A型液相色谱仪(日本岛津公司)。1.2实验原料及试剂2-萘酚(CP),溴(CP),醋酸(AR),锌粉(AR),还原铁粉(AR),锡粒(AR),镁粉(江苏金坛市北郊化工厂),硫酸二甲酯(AR),氢氧化钠(AR),四氢呋喃(AR),N,N-二甲基甲酰胺(AR),浓硫酸(江苏武进市漕桥中学实验化工厂),柱层析硅胶(AR)。1.3实验步骤1.3.1冰醋酸-锌粉缩合反应在带搅拌、温度计和回流的四口烧瓶中依次加入50mL冰醋酸和14.4g(0.1mol)2-萘酚,然后滴加配制好的10.5mL溴与10mL冰醋酸的混合溶液,控制温度在30℃以下,10min滴加完毕,室温搅拌40min,加入10mL水,加热至回流,分批加入8.3g(0.128mol)锌粉,加毕继续回流反应3h,降至室温,加入80mL水,用30mL×3氯仿萃取,无水硫酸镁干燥,浓缩溶剂至干,得浅白色固体21.5g,收率:96.4%,mp:125～127℃。(文献收率:70%～90%,熔点:123～127℃)1.3.2硫酸二甲酯法在带搅拌、温度计和回流的四口烧瓶中依次加入400mL25%(质量分数)的NaOH溶液和28.8g(0.2mol)2-萘酚,加热至回流,开始缓慢滴加37.8g(0.3mol)硫酸二甲酯,1.5h滴加完毕,继续回流反应5h,降至室温,抽滤,将滤饼加到200mL5%(质量分数)的NaOH溶液中,搅拌加热至回流后,冷冻结晶,抽滤,烘干得黄绿色固体29.2g,收率:92.4%,mp:73～75℃。1.3.3方法二:添加冰醋酸法方法一:在带搅拌、温度计和回流的四口烧瓶中,将11.2g(0.05mol)2加入到150mL25%(质量分数)的NaOH溶液中,搅拌加热至70℃,开始缓慢滴加9.7g(0.077mol)硫酸二甲酯,1.5h滴加完毕,继续保温70℃反应2h,降至室温,抽滤,将滤饼加到30mL5%(质量分数)的NaOH溶液中,搅拌加热至回流后,冷冻结晶,抽滤,烘干得米黄色固体10.2g,收率:85.7%,mp:105～106℃。方法二:在带搅拌、温度计和回流的四口烧瓶中,将15.8g(0.1mol)3加入到40mL冰醋酸中,搅拌,滴加配好的11mL溴与10mL冰醋酸的混合溶液,控制温度在40℃以下,10min滴加完毕,室温搅拌40min,加入10mL水,加热至回流,分批加入9.0g(0.138mol)锌粉,反应剧烈,加毕,继续回流反应3h,降至室温,加入100mL水,抽滤,烘干,得米黄色固体21.3g,收率:89.9%,mp:103～104℃(文献收率:71.7%,mp:102～104℃;文献收率:76.4%,mp:105～106℃)。1.3.4-dmf-l-4-甲基苯磺酸酯-3-甲基苯磺酸酯的合成在带搅拌、温度计和回流的四口烧瓶中加入30mL无水THF和3.1g(0.129mol)镁粉搅拌溶解,再加入几粒结晶碘及几滴溴乙烷,升温至90℃,缓慢滴加配好的90mL无水THF和30g(0.127mol)4的溶液,1h滴加完毕,回流反应4h,镁粉基本作用完全后,再缓慢滴加30mLDMF,0.5h滴毕,再回流反应2.5h后,减压蒸除溶剂,得到黄色粘稠物,加入120mL20%(质量分数)的醋酸,冷冻,抽滤,得到黄色固体。固体溶于100mL二氯甲烷,通过ϕ3×10cm的硅胶柱,并用50mL二氯甲烷冲洗硅胶,合并二氯甲烷溶液,浓缩至干,得19.2g亮黄色固体,收率:81.5%,mp:77～78℃,HPLC含量:98.1%(文献收率:83%,mp:76～78℃;文献收率:60%,mp:75～79℃)。IRν/cm-1:1725(-HC=O),1584,1440(萘环C-H),1375,1460(-CH3),1045(-O-CH3),特征峰明显;1HNMR(CDCl3)δ/×10-6:3.91(s,3H,CH3),7.05,7.25,7.76,7.89,8.04,8.30(m,6H,萘环H),10.25(s,1H,CHO),与标准谱图一致。2分析与讨论2.1甲氧基溴化反应2-萘酚与β-甲氧基萘的溴化反应速度均很快,以β-甲氧基萘的溴化反应为例,用HPLC检测跟踪反应,发现溴快速滴加完毕后,反应约30min,此时大量产物与微量原料基本保持一定的含量,反应达到平衡,见表1。2.2分层:不同提率萘酚或6-溴-2-萘酚的甲氧基化也可用2-萘酚与浓硫酸、甲醇回流制得,但后处理时需要趁热分层,使得收率较低;实验过程中发现,无论是萘酚还是6-溴-2-萘酚在用甲醇、硫酸或硫酸二甲酯进行甲基化时,均有少量原料无法反应完全,使得后续反应杂质增多,为此,将甲基化后粗品投入到5%(质量分数)的NaOH溶液中,加热至回流,最后低温抽滤,可得到纯度高的甲基化产品。2.3锌粉作还原剂实验文献中,6-溴-2-萘酚2的合成用锡作还原剂,文献中6-溴-2-甲氧基萘4的合成用铁作还原剂,在此均改为用还原活性更强的锌粉作还原剂,收率大大提高。本研究为了还原除去中间体1位的溴,在相同条件下,分别用金属锡、铁和锌作还原剂进行实验研究,具体见表2、表3。由上表中数据可知,在还原反应过程,用锌粉作还原剂反应最完全,跟踪分析未见有未反应的二溴物,而用铁粉和锡粒作还原剂,不论条件如何改变,均有少量未反应的二溴物存在,这与它们的金属活动性顺序相一致:锌>铁>锡。2.4采用硅胶柱层析提纯目标产物1的后处理过程,文献报道用环己烷重结晶,本研究曾尝试用此方法精制,但效果不好,精制收率只有60%,而在母液中产品含量仍高达52%(HPLC),损失较大,因此改用硅胶柱层析提纯,收率高达95%以上。3-溴-2-甲氧基甲酸的合成