新型镇静催眠药扎来普隆的合成

新型镇静催眠药扎来普隆的合成

失眠是临床上最常见的症状，发病率很高。美国的调查结果表明,在过去20年中,失眠症患病率约为30%～35%,在失眠患者中10%～15%相当严重。目前临床上应用最多的镇静催眠药为苯二氮■类(BZS)。但是由于BZS药物的耐药性、依赖性及成瘾性等副作用,促使人们开始对非BZS类药物进行研究,扎来普隆(zaleplon,商品名Sonata,1),化学名为N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺,是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药。1999年3月首次上市,扎来普隆选择性作用于BZ1(ω1)受体,具有半衰期短,疗效好,副作用少的特点。作者参照有关文献的方法,对原有合成路线进行了改进,以苯乙酮为起始原料,经硝化、还原、酰化、缩合、烃化、环合六步合成扎来普隆。其合成路线见图1。文献中的烃化反应采用碘乙烷作烃化剂,出于价格方面的考虑,改用较便宜的溴乙烷,收率达90%。中间体3的制备文献报道的方法多数是将N,N-二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯形成的络合物滴加至甲醇钠的甲醇溶液中制得,本实验采用此法均未得到预期产物,为此,参照文献改用石油醚做溶剂,制得原料3;另一原料2以氰乙酸乙酯为原料,经氨解、脱水、缩合、环合四步反应制得。原料2和3的合成路线见图2。文献除报道了1和中间体8的熔点外,中间体7的物理常数及化合物1、7、8的波谱数据未作报道。作者测定了中间体的部分理化常数并对所合成的扎来普隆进行了mp、IR、1H-NMR及MS分析,确证了结构。1红外光谱分析和核磁共振氢谱测定熔点采用毛细管法测定,温度未经校正。红外光谱用BrukerIFS-55型红外光谱仪测定,采用KBr压片。核磁共振氢谱用BrukerARX-300型核磁共振仪测定。质谱用FinniganSSQ-710型质谱仪测定。1.13浓硫酸溶液的配制将20g(0.167mol)苯乙酮于0℃以下滴加至50mL浓硫酸中,冷却至-7℃剧烈搅拌下滴加冷的(10～15℃)混酸(由13.5mL浓硝酸和20mL浓硫酸配制而成)。温度控制在0℃以下,并在45min内滴加完。滴毕,继续搅拌10min。在搅拌下,将反应物倾入250g碎冰及500mL水组成的混合物中,待冰熔化后,抽滤,析出的固体分别用水及乙醇洗涤,滤干。将固体溶于35mL热乙醇中并迅速抽滤,滤液趁热于剧烈搅拌下倾入300mL冷水中,析出黄色固体,抽滤干燥后,用乙醇重结晶,析出时剧烈搅拌以防止结块,抽滤得浅黄色固体13.8g,收率:50%,mp74～76℃(文献mp76～78℃)。1.23浓盐酸溶液的制备将12g(0.073mol)3-硝基苯乙酮、12g(0.214mol)还原铁粉及48mL50%乙醇混合,机械搅拌下滴加1.3mL浓盐酸和6mL50%乙醇混合液,保持反应液微沸,滴加完毕回流2.5h。滤除铁泥后静置析出固体,滤出得黄色产物。滤液浓缩后又可得部分产物。合并后用稀乙醇重结晶,得产品7.3g,收率:74%,mp93～94℃(文献mp95℃)。1.3乙酸酐的合成7.0g(0.052mol)3-胺基苯乙酮溶于25mL无水苯中加热至回流,滴加7.9g(0.078mol)乙酸酐,滴加完毕继续回流2h,稍冷后加活性炭脱色10min,趁热抽滤,滤液静置析出产物8.2g,收率:89%,mp126～127℃(文献mp127～128℃)。1.4mp113必须按文献的方法制得化合物(9)16g,收率:86%,mp118～120℃(文献mp119～120℃);按文献的方法制得化合物(10)6.0g,收率:51%(文献mp30～32℃)。1.5乙酯及乙酸酐的制备5g(0.076mol)丙二腈、17g(0.115mol)原甲酸三乙酯及18g乙酸酐混合后加热回流5h,蒸除低沸点液体后,减压蒸馏得液体,室温固化得产物7.2g,收率:78%,mp65～67℃(文献mp67℃)。1.63-4-苯基甲基-5-羟基苯基-5-羟基苯基苯磺酸酯的合成将7g(0.057mol)乙氧基亚甲基丙二腈(11)分批加至5.5g(0.088mol)80%水合肼中,保持反应液微沸,加毕,回流1h,向反应液体中加水5mL,置冰箱中过夜,析出固体,抽滤,水重结晶得褐色粉末状产物4.2g,收率:68%,mp176～178℃(文献mp172℃)。1.7基甲酰胺的合成将28g(0.298mol)硫酸二甲酯于70～80℃滴加至40g(0.380mol)N,N-二甲基甲酰胺中,在此温度下搅拌反应2.5h。冷却至0℃以下,得淡黄色粘稠液体。在0℃以下将溶液滴加至29g(0.532mol)甲醇钠和60mL石油醚(bp30～60℃)中,同时剧烈搅拌反应2h,抽滤除去固体,滤液常压分馏得无色液体20g,收率:44%,bp102～106℃(文献bp104～106℃)。1.8n-4-甲基甲基-2-甲基红澳大利亚反应亚胺的合成将6.5g(0.0367mol)N-[3-(3-乙酰基苯基)]乙酰胺(6)和17.5g(0.1468mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合,加热回流8h,冷至室温,析出固体。抽滤,得红棕色产物7.8g,收率:91%。甲苯重结晶得纯品,mp177～179℃。1.9-二氯甲烷法-2-硫酸镁的合成5.0g(0.0216mol)N-[3-(3-二甲基胺苯氧代-丙烯基)]乙酰胺(7)溶于30mL无水DMF,磁力搅拌下,分批加入氢化钠,加毕,室温搅拌1h。冰浴冷却,于5℃以下滴加3.5g(0.0324mol)溴乙烷,滴毕,室温搅拌反应5h,向其中加入40mL水。用二氯甲烷提取,无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂,蒸出二氯甲烷,得粗品。正己烷重结晶得淡黄色固体5.0g,收率:90%,mp107～109℃(文献mp110～112℃)。1.10冰乙酸水溶液4g/l重结晶法将3.9g(0.015mol)N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(8)、1.7g(0.016mol)3-氨基-4-氰基吡唑(2)、25mL冰醋酸和50mL水混合,在磁力搅拌下于50℃反应2h。置于冰箱中冷却,析出固体,抽滤,水洗,得淡黄色固体3.8g,收率:82.0%,冰乙酸水溶液重结晶得近白色产物,mp185～187℃(文献mp186～187℃)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=6.9Hz,CH2CH3),1.95(3H,s,COCH3),3.83(2H,q,J=7.1Hz,CH2CH3),7.21(1H,d,J=4.3Hz,6-H),7.46(1H,d,J=7.8Hz,4′-H),7.69(1H,t,J=7.8Hz,5′-H),7.98(1H,d,J=7.8Hz,6′-H),7.95(1H,s,2′-H),8.82(1H,d,J=4.2Hz,5-H),8