脓毒症与脓毒性休克治疗新标准

脓毒症与脓毒性休克治疗新原则

脓毒症，特别是脓毒性休克，应视同中风和急性心肌梗死同样的医学紧急状况，需要快速识别、使用适宜的抗菌药品、认真的血流动力学支持和控制感染来源。脓毒症的快速识别和液体复苏是至关重要的，但早期发现脓毒症含有挑战性，现在最佳管理实践也在不停发展，随着治疗方略的趋势变化，对脓毒症生理和最佳实践指南的理解至关重要。1.脓毒症常见并危及生命脓毒症在美国每年影响75万例患者，是危重病人死亡的重要因素，每年造成21万多人死亡。约15%的脓毒症恶化为脓毒性休克，约占ICU住院比例的10%，其病死率达50%。至间，美国的脓毒症发病率翻了一番，这是由于老龄化人口的慢性病增多，并且抗菌药品耐药、有创操作、免疫克制剂及化疗的增加，与脓毒症有关的医疗开支每年超出203亿美元。2.定义演变1991年，脓毒症初次被定义为疑似或确诊感染并符合下列两个或两个以上原则的全身炎症反映综合征(SIRS)：（1）体温＜36℃或＞38℃（2）心率＞90（3）呼吸频率≥20次/分，或二氧化碳分压≤32mmHg（4）白细胞计数＜4×10^9/L或＞12×10^9/L严重脓毒症被定义为脓毒症发展为器官功效障碍、组织低灌注，或低血压。脓毒性休克被定义脓毒症尽管进行了大量液体复苏仍需血管活性药品支持的伴低血压和器官功效障碍者。，脓毒症定义进行了临床和实验室指标的更新。，《拯救脓毒症运动指南》根据这些定义衍生出基于方案的全球脓毒症治疗方略。美国医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）继之将脓毒症定义为感染并符合最少2项SIRS原则，严重脓毒症定义为脓毒症伴器官功效障碍(涉及血乳酸>2mmol/L)，脓毒症经液体复苏无效而需血管加压药支持或血乳酸>/=4者则定义为脓毒性休克。，sepsis-3委员会公布了下列新定义：脓毒症是指由宿主对感染的反映失调造成器官功效障碍的一种危及生命的状况。脓毒性休克是指脓毒症患者循环、细胞及代谢异常，体现为液体难治性低血压需血管加压药治疗，并伴有组织低灌注(乳酸>2mmol/L)。而严重脓毒症的定义被取消。多个定义产生临床混乱CMS和国际共识的定义现在都用于临床实践，两者有不同的术语和不同的脓毒症发现原则，涉及血压和乳酸临界值。CMS继续推荐SIRS用于脓毒症的识别，而Sepsis-3则使用序贯器官衰竭评定(SOFA)或快速版本(qSOFA)来定义脓毒症（见下文）。这造成临床医生之间的混乱并引发治疗方案的争议。识别高风险工具：SOFA和qSOFASOFA很繁琐SOFA是一种由氧合指数、血小板计数、GCS评分、胆红素水平、肌酐水平（或尿量)及平均动脉压(或与否需要使用血管活性药品）构成的评价重要器官功效障碍的客观评分系统。它普通用于临床和研究实践中追踪单个或多个器官衰竭。但所需的信息收集起来比较麻烦，普通不能在床边获得以协助临床决策。qSOFA更简朴Singer等人比较SOFA和SIRS后拟定了与脓毒症不良结局有关的器官功效障碍的3个独立预测因子，以建立简化的qSOFA评分：（1）呼吸频率≥22次/分（2）收缩压≤100mmHg（3）意识变化（GCS<15）疑似或确诊感染的病人如果qSOFA评分>/=2则作为诸如更加频繁监测和入住ICU的主动治疗的触发因素，qSOFA的优势在于其在临床实践中易于获得。但是，qSOFA也有其局限性即使qSOFA能够识别出严重的器官功效障碍，并预测脓毒症的死亡风险，但仍有局限性。其中一种便是，它依赖于临床医生含有将感染拟定是为器官功效障碍因素的能力，但这可能在早期并不明显，使其对诊疗早期脓毒症的敏感性较弱。另外，先前存在的慢性病可能影响精确的qSOFA和SOFA评分。第三，qSOFA仅在ICU之外得到验证，在已经进入ICU的患者中的使用有限。已有研究建议使用SIRS原则识别脓毒症，而qSOFA仅应作为脓毒症分拣工具。3.抗菌药品的使用及早使用广谱抗菌药品延迟使用抗菌药品与病死率的明显增加有关。在采集脓毒症有关标本后，应在考虑为脓毒症后的第一种小时内予以适宜的抗菌药品治疗。最初的抗菌药品应当是广谱的，能覆盖全部可能的病原体。为了确保足够的覆盖率，特别是在脓毒性休克，应采用多药治疗方案。经验性抗菌治疗的选择应结合感染部位、既往抗菌药品使用状况、本地普通病原体药敏状况、免疫克制及耐药病原体危险因素等。对于感染革兰氏阴性菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）可能性很高的患者，应进行双重覆盖。对于高度怀疑存在感染多药耐药病原体的情形，覆盖双革兰氏阴性菌可能是适宜的，如假单胞菌或不动杆菌。如果怀疑医院感染是脓毒症的因素，则建议使用抗MRSA药品。适宜的剂量也很重要，由于疗效取决于药品的峰值血药浓度和血药浓度保持高于病原体最低克制浓度的时间。初始较高的负荷剂量可能是达成治疗性血液水平的最佳方略，进一步的剂量选择则是根据感染科或药师会诊意见及根据需要对治疗药品进行检测。考虑真菌感染在过去的几十年里，由于真菌引发的脓毒症发病率增加了200%。对于有风险的病人应考虑抗真菌药品，涉及全肠外营养，近期暴露于广谱抗菌药品，腹腔脏器穿孔，免疫功效低下状态，或临床高度怀疑真菌感染时。脓毒性休克时如含有真菌感染的危险因素，应考虑加用棘白菌素或两性霉素B脂质体，唑类则适合于血流动力学稳定的患者。早期降级及停药抗菌药品不是无害的：长久使用广谱抗菌药品与耐药、艰难梭菌感染甚至死亡有关。需要一种强有力的降级方略来平衡最初的广谱办法。一种实用的方略即为采用开始时特别是在低血压的状况下采用广谱抗菌药品，然后根据本地病原体药敏状况快速降级到一种窄谱抗菌药品。如果临床表明该疾病并非由于上述感染引发，则应当立刻停止使用抗菌药品。已发现一种快速鼻咽拭子PCR法检测MRSA用于指导降级的办法是安全的，并能明显减少万古霉素和利奈唑胺的经验性使用。抗菌药品的降级应当是每天讨论的，并且应当是每天查房的重要内容。对于大多数感染病例，7至10天的疗程甚至更短天数可能是适宜的，尽管那些无法控制感染源、免疫功效低下、金葡菌菌血症、心内膜炎及真菌感染者可能需要更长的疗程。4.液体复苏脓毒症与血管扩张、毛细血管渗漏与有效循环血量减少、静脉回流减少有关。这些血流动力学效应造成组织灌注受损和器官功效障碍。脓毒症和脓毒性休克复苏的目的是恢复血管内容量，增加组织氧输送，并逆转器官功效障碍。建议在发现严重脓毒症或脓毒性休克后3小时内进行30mL/Kg的液体复苏。但现在只有有限的数据支持该建议，并且持续的液体正平衡造成伤害的数据正在增加。已有警示不要给过多的液体，特别是在心肺储藏有限的病人，因其可引发肺水肿、低氧血症、呼吸衰竭、其它器官水肿、腹内压增高，延长ICU住院时间和机械通气时间，甚至增加死亡风险。考虑到这一点，应对液体复苏进行以下管理：急救阶段：在最初的几分钟到几个小时内，需要大剂量液体（1-2L晶体溶液）来逆转低灌注和休克。优化阶段：应权衡予以额外液体以改善心输出量和组织灌注的益处和潜在危害。稳定阶段：在脓毒性休克发生后24-48小时内，应尝试实现净中性或轻度负平衡。撤退阶段：以休克消退和器官恢复为标志，应触发主动的液体去除方略。动态评定容量状态临床医生应当避免使用静态办法评定容量状态。与使用肺动脉导管进行热稀释法评定相比，中心静脉压指导复苏已被发现只在二分之一的病例中才是精确的。的荟萃分析显示在目的导向治疗中，使用动态评定容量的方式与较低的病死率风险、较短的ICU住院时间和较短的机械通气时间有关。动态测量被用来预计额外容量对心脏输出的影响。有两种使用办法：快速推注或被动抬腿实验。后一种办法是通过变化体位（由半卧位到平卧位再到同时被动地抬起双腿）将200-300mL的血液从下肢回流到中央循环。这两种办法所造成的心输出量变化可通过直接测量（如热稀释法、心超或脉冲轮廓分析)或使用替代办法(如脉压变化）进行测量。另外，心输出量的变化能够通过机械通气时呼吸机上的心肺交互作用来评定，即在吸气和呼气循环中使用脉压变化、搏出量变异及下腔静脉直径变异来评定胸腔内压力的变化，继而反映心输出量变化。上述动态测量在预测预负荷反映性方面比静态测量更精确，因此建议应用于指导流体管理。但它们确实是局限性。尽管予以液体推注仍是危重病人的金原则，但不加区别地予以液体会带来液体过量的风险。以上提到的动态指标在预测前负荷反映时比静态指标更为精确，因此推荐用来指导液体管理。但也确实存在局限性。尽管予以液体冲击仍然是危重病人容量反映性的金原则，这种操作还是存在液体过负荷的风险。心律失常、有自主呼吸、胸腔或腹腔开放状况下的心肺交互作用判断是不精确的，而对此方面来说，大多数危重病人都不在此范畴，因此在其使用上局限性还是挺大的。与其它动态测量不同，被动抬腿测试在有自主呼吸、心律失常及低潮气量通气的患者中是精确的。由于其优秀的敏感性和特异性，我们现在建议采用被动抬腿实验来拟定液体的反映性。5.使用乳酸水平指导复苏乳酸指导的复苏可明显减少与乳酸水平升高(>4mmol/L)有关的病死率。脓毒症期间乳酸升高可能是由于组织缺氧、糖酵解加速、高肾上腺素能状态、药品（肾上腺素，β-2激动剂）或肝衰竭引发的。测量乳酸水平是评定复苏反映的客观办法，优于其它临床指标。现在仍然是脓毒症定义及SSC指南集束化的内容。尽管乳酸不是反映组织低灌注的直接替代物，但它是评定终末器官灌注局限性的重要手段。中心静脉血氧饱和度指导复苏与乳酸指导复苏相比没有任何优势。微血管评定设备是指导复苏的有前途的工具，但其使用仍然局限于临床研究。即使最佳复苏终点尚不清晰，但指导复苏的核心变量涉及综合使用体格检查、外周灌注，乳酸去除率及动态前负荷反映性。平衡晶体液优于等渗液在脓毒症和脓毒性休克中，推荐使用晶体液(等渗盐水或平衡晶体液)进进行液体复苏。最佳使用方案现在仍存在争论，但在过去的十年中，平衡液已成为危重病人的首选。越来越多的证据表明，平衡晶体液(如乳酸林格氏液与Plasma-Lyte)与较少的肾损伤、较少的肾脏替代治疗需要及较低的病死率有关。另外，等渗盐水与高氯血症和代谢性酸中毒有关，并可减少肾皮质血流。胶体液未证明存在益处使用胶体液的理由是增加血管内渗入压、减少毛细血管渗漏，从而减少复苏所需的液体量。但是体内研究未能证明这种益处。如果需要大量的复苏液体以恢复血管内容量，则能够考虑在脓毒症中使用白蛋白，但是比较晶体液和白蛋白，无论是用于复苏还是作为危重病人血清白蛋白增加的一种手段，在发病率或病死率方面并没有发现差别。当考虑白蛋白治疗脓毒症或脓毒性休克时，应当记住它缺少有效性及其昂贵的成本（晶体液的20-100倍），羟乙基淀粉是另一种胶体液，其与较高的病死率和较高的肾衰竭发生率有关，不应用于危重病人的液体复苏。6.早期控制感染源脓毒症和脓毒性休克时，早期控制感染源是必要的。尽管采用了适宜的复苏方法，但是感染源控制局限性可能造成器官功效恶化和血流动力学不稳定。应进行彻底的体格检查和适宜的影像学检查，以拟定最佳的感染源控制办法及每一种办法的风险。一旦初步复苏业已完毕，就应当在诊疗后6-12小时内实现感染源的控制，涉及拔除深静脉导管、脓胸引流、经皮或手术解决胆囊炎或肾盂肾炎。7.恢复正常血压充足液体复苏后持续低血压和组织灌注局限性是由于失去正常的交感神经血管张力，继而造成血管扩张、神经内分泌紊乱、心肌克制、微循环障碍及线粒体功效不全。血管加压药和正性肌力药品通过对应增加动脉压和心输出量来恢复组织氧输送。平均动脉压（MAP）是复苏期间首选的血压指标。建议的初始目的MAP为65mmHg。对于慢性高血压患者可能需要定为更高的目的，即80-85mmHg，收缩功效减少、老年患者即终末期肝病患者或可耐受较低的目的血压。这些推荐意见是基于我们对重要器官如脑、心脏、肾脏的血管床血流自主调节的理解。血压下降至临界阈值下列后，组织灌注线性下降。这个临界阈值在不同器官和个体之间可能会有所不同，随即能够根据尿量、精神状态或乳酸去除来制订个性化的血压目的。血管加压药的滴定以达成目的MAP应权衡潜在副作用（涉及心律失常、心血管事件及缺血）。去甲肾上腺素是首选用来拟定脓毒性休克最有效的初始和辅助血管活性药品的某些大型、多中心随机对照研究支持去甲肾上腺素比多巴胺含有更低的心律失常风险。然而，有两项系统综述发现，去甲肾上腺素与肾上腺素、血管加压素、特利加压素或苯肾上腺素在临床结局和病死率方面的差别没有统计学意义。现在没有令人信服的证据支持其它药品作为脓毒性休克的一线治疗，去甲肾上腺素仍然是实现目的MAP的首选血管加压药（中档质量证据）。加用另一种升压药品能够加用另一种拟交感神经药品，如血管加压素或肾上腺素以达成目的MAP或用来减少去甲肾上腺素用量。当去甲肾上腺素剂量超出40或50ug/min时，普通会加用另一种血管加压药品。①血管加压素脓毒性休克时血管加压素处在缺少状态。将血管加压素作为一种激素替代治疗已被证明能够减少去甲肾上腺素的用量。随机对照实验表明，在去甲肾上腺素的基础上加用血管加压素与血管加压素单药相比未能显示任何生存效益或减少肾衰竭。证据表明血管加压素替代去甲肾上腺素作为一线药品的作用仍然有限，但血管加压素仍然是去甲肾上腺素的首选辅助用药。②肾上腺素肾上腺素是由指南推荐的二线血管加压药。它含有强效的α-和β-肾上腺素能活性，通过增加MAP来增加心输出量和血管张力。但其使用受到心动过速、心律失常及短暂乳酸酸中毒的风险限制。③多巴胺在脓毒症时不建议使用多巴胺，因其容易诱发快速性心律失常及产生明显的不良临床结局。④苯肾上腺素(又作去氧肾上腺素)是一种普通用于脓毒性休克的纯α-肾上腺素能激动剂，尽管其有效性和安全性的数据有限。曾因去甲肾上腺素紧缺，一项多中心队列研究发现苯肾上腺素可能会增加脓毒症患者病死率。在还没有更多临床证据出来之前，建议苯肾上腺素现在仅用于脓毒性休克伴有明显的快速心律失常时，或作为难治性血管扩张性休克的辅助治疗。⑤血管紧张素II血管紧张素II近来被同意用于脓毒性休克。其激活血管紧张素1a型和1b型受体后使平滑肌细胞内钙离子水平增加，继而增进血管收缩。近来的一项实验表明，在接受大剂量血管加压药的难治性血管扩张性休克的患者中，加用血管紧张素II可改善血压。但是，有关血管紧张素II的安全性及其在难治性休克救治流程中的精确作用尚待明确。⑥正性肌力药脓毒症所致的心肌病或合并有休克状态经液体复苏后心输出量仍局限性的患者可能需要加用正性肌力药。脓毒性休克时有关抱负的正性肌力药选择的数据有限，但临床上经常使用肾上腺素和多巴酚丁胺。对于脓毒性休克患者，研究发现使用去甲肾上腺素+多巴酚丁胺与单独使用肾上腺素相比，两者在病死率、副作用及休克持续时间之间无明显差别。有限的数据支持米力农和左西孟旦优于多巴酚丁胺。如果使用正性肌力药，应通过监测心输出量、中心静脉氧饱和度或其它能反映组织灌注的指标变化来监测药品的反映性。8.糖皮质激素存在争议糖皮质激素可下列调脓毒症时激增的炎症反映，并有助于改善脓毒症有关的因皮质克制或糖皮质激素组织抵抗所造成的皮质功效不全。在脓毒性休克中，糖皮质激素有助于减少血管加压药的使用，并减少休克的持续时间、呼吸机的使用及ICU住院时间。然而，仍无确凿证据表明糖皮质激素可改善临床结局和患者生存。因此，如果液体复苏和血管加压药仍能足以恢复血流动力学稳定，则不推荐将其用于脓毒性休克。而对于需要高剂量血管加压药支持的患者，则可将糖皮质激素作