方证对应的内涵及其研究思路

方证对应的内涵及其研究思路

“方证对应”是中医辨证论治的一个重要概念，通常指的是处方和疾病综合征之间的对应关系。方药与病证通过对应关系所形成的证治系统是中医药学经验和理论的重要基础。随着中医药学研究的深入,“方证对应”正受到中医药学界的重视。新近,中医药重大研究计划《中医药学几个关键科学问题的现代研究》已将“方证/病相关”、“方证相应”明确纳入2006年国家自然基金招标指南中。目前,围绕“方证对应”的科学内涵及其探索正在成为中医药现代研究的热点领域之一。本文试图结合本学科以往的工作基础和个人的学术理解,探讨“方证对应”这一学术命题的科学内涵及其研究思路,以冀促进该领域研究的深入。方证相关的科学把握辨证论治是中医学的诊疗特色,“法随证立,方从法出,方以药成”体现了辨证论治中的证、法、方、药之间的紧密联系和高度统一。方剂是在中医药理论指导下的、以多味中药配伍运用、具有特定功用和主治的一种独特的疗病防疾的工具。通常,不同组成的方剂各有其适应的病证,而特定病证则需要特定方药进行治疗。人们将这种临床特定的病证要求特定的方药治疗才能取得疗效的经验概括为“一方一证”或“方证对应”。其中,疗效大小是判断方证是否对应的重要依据,即疗效愈好则表明该方与该证愈对应,反之则不对应。然而,临床现实中一方用于多病(证)取得疗效和一病(证)容许多方治疗却是一个不争的事实。这种“一方多证”和“一证多方”的现象提示中医方证关系可能并不是人们通常所理解的“一方一证”或所谓的“牢固的对应关系”,而是方与证之间的适配性或关联性,即“方证相关”。方证相关具体体现在方剂学理中的制方要素,尤其是方药配伍与其所主病证病机之间的针对性,表现为临床实践中的多个或某类方剂治疗某一病证在不同程度上显现疗效。“方证相关”一方面规定了中医方剂与病证之间具有不可分离的特性,另一方面也反映了中医辨证论治体系中方药与病证之间存在某种对应的规律。因此,研究方剂不仅要考虑包括药味、药量、剂型、用法、功用等方剂要素,还应考虑到其作用对象(病证)的选择。“方证相关”所蕴涵的重要科学问题是方与证间的关联性大小及其现代生物学基础。这一问题所涉及到一个重要的先决条件就是方证之间关联性的客观实在性,包括了是否存在关联性和对其关联性的理解两个方面。如果方证之间存在关联性,那么这种关联的现代实质或生物学基础是什么?认识方证关系对于指导临床据证选方或组方具有重要的实践意义,而探讨“方证相关”的现代内涵对于揭示辨证论治的科学原理具有重要的学术意义。中医证模型的应用近年来围绕方剂和中医证的研究取得了相当进展。借助药理和药化研究手段,在方剂的药味、部位/成分群和其作用对象的整体、组织、细胞及分子等不同层面上探讨方剂的效应及其机制;借助实验病理学研究手段,建立中医证候模型、探察证候的实质,为认识中医方与证的科学内涵提供了一定的基础。如应用高通量筛选技术探察复方的活性成分及在此基础上通过对活性成分重组后的综合效应评价来获得复方有效成分组、结合药效对方剂化学部位或组分配伍的优化研究、从分子信号传导的角度探讨方剂效应机制以及在基因层面上观察体现不同治法的方药对肝癌动物模型的影响等研究反映了在方剂物质基础及效应原理领域探究的深度;而运用基因组学技术检测同病异证患者的基因差异表达和血虚证小鼠细胞因子基因表达谱、运用蛋白组学技术探测肝郁模型大鼠血清的蛋白组学差异表达以探察中医证的实质以及通过观察成模过程中相关指标的动态变化以探讨气阴不足、兼有痰浊、兼有痰瘀证的演变规律等研究反映了当前中医证研究领域中引入包括生命科学在内的多学科技术方法的趋势。值得提出的是,目前研制出的中医证模型已达30多种。模型复制方法主要有病因模拟、药物损伤及病因合并药物损伤三种。但缺乏证的特异性指标和难以在动物身上复制出类似于人的临床证候表现(症状、舌苔和脉象)一直是制约中医证模型建立的瓶颈。发展中的病证结合模型虽然在一定程度上克服了中医证内涵的不确定性,但也因为病证关系复杂,有关模型在复制学理及效果评价上仍还面临一些问题。但无论如何,证模型的研究仍不失为探索中医证内涵的重要手段。在目前不甚清楚中医证内涵的情况下,基于中医病因及发病学理论(如束缚法引起肝郁,饮食劳倦导致脾虚,失血导致血虚或气血两虚,高温模拟暑热,低温或高湿环境诱导寒证或湿证等)建立起的有关证模型具有接近自然和符合中医整体性原则等特点,尤其值得关注。需要指出的是,中医证模型研究中所采用的“以方测证”虽然涉及到方与证两个方面,但由于方证关系并非“一方一证”的对应,其论证性不仅面临方法学上的质疑,其结果也很难为方证关系的认识提供真正意义上的理解。而利用不同模型探讨方剂药群配伍与多种药理效应之间的关系、以证模型为背景探察复方中某些表征成分的体内过程以及观察体现不同治法的方剂对同类模型或相关证人群不同指标群的影响等研究在方法学上对“方证相关”的研究则具有一定的启示意义。总体来说,现代方证领域的研究主要还是定位在对方或对证的探索上,较少考虑到方与证之间的内在联系。尽管“方证相关”含括了中医辨证论治的经验现象,且作为方剂学重要的逻辑命题正引起学术界的高度重视,但由于该问题本身的复杂性以及研究者不同角度的理解,目前尚未找到适当的切入点,人们还不能从实证意义上为“方证关联性大小”提供客观证据,“方证关联”的科学内涵仍有待揭示。临床研究的需要众所周知,无论是方证对应或是方证关联,其判断的依据则主要是方作用于证所显示出的疗效有无及大小,即疗效高低是判断方证之间关联性大小的唯一依据。疗效高低的评价通常涉及到中医临床和实验研究两个方面。其中,临床疗效的评价主要是以患者经过针对性治疗后的证候即症状、舌象和脉象的改善为依据的。由于证候具有一定的主观和模糊性,其疗效的客观评价有一定困难。同时由于伦理上的考虑,临床上不太可能因研究需要而安排与证无甚关联的方药进行试验。实验疗效的评价主要以证的模型动物经方药干预后某些实验室观测指标的改善为依据。由于目前人们还没有找到能准确反映证的特异性指标,其疗效指标的选定仍具有不确定性,其疗效的评价也处于探索中。中医方或证研究的经验表明,由于证的复杂性,早期从整体系统角度通过观察有限的已知指标来认识证的本质或方剂作用机制容易陷入捉襟见肘的窘境。但是证作为反映机体失调的一种特殊状态必定有其生物学基础,是可以在分子层面上得到认识的。由于生命调控中众多基因和蛋白质之间的相互作用,这使以往单凭观察几个有限基因或蛋白的变化不能真正了解证实质或方的作用机制。新近发展起的基因-蛋白组学及代谢组学技术为深入探索方证关系提供了有力的探索工具。利用生物芯片分析技术,可同时监测成千上万的基因-蛋白质在不同状态下的表达变化,在获得“证”的相关基因和蛋白表达谱的基础上,观察方药对其干预的靶基因和蛋白质谱,结合基因与蛋白质的功能可进一步推测相关基因-蛋白质及其相互间的关系,有望在基因和蛋白质的分子水平上揭示“证”的本质,阐明“方-证相关”的科学内涵,从而使辨证论治原理得到全面揭示和应用。中国疏肝健脾模型对三对方证的预测和揭示基于上述认识,利用实验研究中预设和条件可控的优势,我们将以相关证及其关联干预方药组作为切入点,试图通过观察不同证模型对相关多方作用后的疗效反应性来探察方证间可能存在的对应关系。由于证候是研究方证的基础,因此建立内涵相关的类证模型则成为先决条件。鉴于肝郁、脾虚、肝郁脾虚是中医临床最常见的证候,而大量的研究表明肝郁证、脾虚证及肝郁脾虚证在内涵上具有相互交叉及含蕴关系,三证涉及到现代多种疾病,其相关方剂均有不同程度的免疫调节、保肝、改善胃肠功能以及神经调节等多种作用;进一步调查发现如四逆散、逍遥散、柴胡疏肝散、柴芍四君子汤等方主要用于现代抑郁症、失眠、更年期综合征、胃炎、胆囊炎、功能性消化不良、肠易激综合征、乙肝、乳腺增生等病,这些疾病的病理大多涉及到神经-内分泌-免疫网络等多环节的调节异常。研究在参考有关模型复制经验的基础上,以中医理论为指导,先后采用束缚法、饮食失节+过度疲劳及其复合因素造模方法,依据神经-内分泌-免疫网络调节理论,选择多系统有关指标,复制出肝郁证、脾虚证及肝郁脾虚证大鼠模型。结果表明,复制的模型与中医证候基本相符,各模型在病理生理变化方面上的确存在一定的异同联系。这种同步条件控制下的相关病因交叉叠加复制出的多模型为探查相关证(肝郁、脾虚、肝郁脾虚证)之间的异同和相关治方的效用机制提供了一种非常有用的工具。中医认为,疏肝健脾方在内涵上含括了疏肝解郁和益气健脾两法,其所主治的肝郁脾虚证含括了肝郁证和脾虚证两部分。因此逻辑上,疏肝健脾方与疏肝解郁和益气健脾之间有着一定的联系,而实际中的中医疏肝方(柴胡疏肝散)、健脾方(四君子汤)和疏肝健脾方(柴胡疏肝合四君子汤)在方药组成、功用及主治上的确有着密切的关系。从方证相关的意义上,一方面三方因不同的药物组成和功效而各有其适应证;另一方面,三方在药物组成、功效及适应证方面又具有一定的联系(疏肝健脾功效中涵概了疏肝与健脾两种功效)。因此,以此三对方证作为研究对象在一定程度上可以论证中医方证关联性并发现其间的某些规律。根据上述研究背景和工作基础,接下来的研究将充分考虑中医证法方药及其不同层面上的内在联系,以肝郁证、脾虚证及肝郁脾虚证和体现疏肝、健脾及疏肝健脾治法的三方作为研究方证对应性的切入点,在