肥胖的分子生物学研究进展

肥胖的分子生物学研究进展

近年来，肥胖现象越来越普遍，在世界上很受欢迎。它导致了许多并发症，导致人体生理、生化、病理和神经元素调节变化，从而降低人体的工作能力，降低对疾病的抵抗力，缩短寿命。人类肥胖是多种因素相互作用引起的综合征。其病因相当复杂，从根本上讲，是人体摄入的热量超过了机体所消耗的能量，过多的热量在体内转变为大量的脂肪储存。而造成机体能量失衡的原因非常复杂，受生理因素、代谢因素、遗传因素、环境因素、行为因素和社会因素，甚至种族因素的影响。1肥肥与胰岛素中枢体重“调定点”理论认为，营养物质能量的吸收、贮备和利用构成一个复杂的体内平衡系统，来保持相对恒定的能量贮备和体重。能量贮备的情况由中枢神经系统感知，以垂体信号的强弱校正，调节能量的摄入和消耗。正常情况下，体重增加高于“调定点”时，食物摄入量减少，整个机体代谢水平升高；当体重低于“调定点”时，能量消耗急剧下降，食物摄入量增加。肥胖被认为是体重“调定点”与摄食和组织代谢的联系环路中出现异常导致的。另有研究者认为肥胖是摄食中枢功能异常造成的；人类的中枢神经系统中存在对摄食进行直接调控的神经细胞群，包括下丘脑中腹内侧核（VMN）、腹外侧核（LHA）、弓状核（ARC）、室旁核（PVN）、穹隆围区（PFA）及低位脑干中的孤束核（NTS）。刺激VNIN（又称饱中枢）和破坏LHA（又称饥中枢）可产生饱胀感，引起摄食下降或拒绝饮食。而刺激LHA和破坏VMN则产生食欲亢进，进食量增加。胰岛素是人体能量储备调节的重要激素，它具有促进脂肪细胞内中性脂肪的合成，抑制其分解，促进葡萄糖进入脂肪细胞以及糖元合成。肥胖者血浆胰岛素水平较高，且血浆胰岛素与肥胖程度呈正相关。研究显示，胰岛素在某些个体肥胖的发生中起到关键作用，抑制胰岛素分泌24周，有18%的肥胖者体重显著下降（平均12.6Kg），另有57%的人出现体重明显下降（平均3.6Kg），且这种体重控制没有节食和运动的干预。考虑胰岛素抵抗可能是肥胖产生的重要因素。研究指出，胰岛素抵抗的个体对高脂饮食导致体重增加更敏感。抑制胰岛素分泌对控制体脂和能量摄入有密切的关系。最新研究指出，碳水化合物的大量摄入与肥胖有关。碳水化合物能刺激胰岛素分泌，增加循环胰岛素的水平，而胰岛素又引起过量饮食和过量碳水化合物的摄取，同时高水平的胰岛素又加剧胰岛素抵抗和高胰岛素血症。这是一种恶性循环，抑制胰岛素分泌来打破这种恶性循环可能是控制体重的一种有效方式。1.3肥肥监测和脂肪组织遗传学分析认为，体脂百分比的遗传作用大约为55%。在肥胖症的研究中还发现，不同个体在长期处于正能量平衡条件下，体脂积累的敏感性存在差异，这种差异受遗传因素的影响。遗传因素对能量摄入和消耗都有影响。研究提示，食物的选择在一定程度上受遗传因素的影响，碳水化合物、脂肪和蛋白质的摄入比例受遗传因素的调节。安静代谢率（RlVlR）的遗传度为40%，个体氧化脂类和碳水化合物代谢供能比例也存在遗传差异。研究表明，摄入食物后的食物诱导产热的遗传度为40～60%，肥胖者摄入食物后的食物诱导产热减少，脂肪组织耗氧量减少。这些差异都与肥胖的形成有关。总之，低静息能量消耗，低脂肪氧化是肥胖的危险因素。骨骼肌纤维分红肌纤维（慢肌纤维）和白肌纤维（快肌纤维）。其中红肌纤维分解脂肪酸能力强，耗能多。而白肌纤维主要分解葡萄糖产生热量。肌纤维比例取决于两方面；遗传因素和肌肉受训程度。红肌纤维比例减少可能是部分肥胖病人重要的发病原因。目前与肥胖相关的基因研究较多，瘦素基因及其产物瘦素、瘦素受体基因、肿瘤坏死因子、β3-肾上腺素受体、抵抗素等。1994年，洛克菲勒大学的Zhang等利用分子生物学方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因（又称瘦素基因，ob基因），并且鉴定了它们所表达的蛋白，即瘦素。人类ob基因位于7q31.3位点。ob基因结构或序列的改变可以导致肥胖。研究发现，ob基因的表达蛋白瘦素由脂肪细胞分泌入血后，经血液运输至中枢神经系统，作用于下丘脑的饱食中枢，引起摄食量的降低和能量消耗增加来降低体重，减少体脂积累。而最近报道，血浆瘦素浓度的增加对体重调定点的影响并不明显，瘦素对维持由饮食控制的体重无远期的效应。当能量摄入和消耗平衡时，瘦素浓度和脂肪贮存量成线性关系。而能量非平衡时，脂肪量的减少不能调节瘦素浓度发生急性改变。1996年，Considine等测定正常体重组和肥胖组的血清瘦素浓度和腹部脂肪细胞中obmRNA的含量，发现肥胖者体内不是瘦素缺乏，而是瘦素水平升高，提示瘦素抵抗可能是导致肥胖的主要原因。瘦素和其他激素一样，需要和特异性的受体结合才能发挥生物学效应，瘦素受体基因突变影响瘦素功能的发挥。研究发现，瘦素受体和受体后缺陷为瘦素抵抗的可能原因之一。这也可能是瘦素治疗肥胖症效果不明显的原因之一。此外，肿瘤坏死因子（TNF）-α通过旁分泌和自分泌作用调节脂肪细胞。研究表明，肿瘤坏死因子能抑制脂肪细胞上胰岛素受体和胰岛素受体底物-1(IRS-1）的酪氨酸磷酸化，并下调脂肪细胞上胰岛素敏感的4型葡萄糖转运载体（GLU-4），导致胰岛素抵抗（IR）。目前认为肥胖和胰岛素抵抗的原因可能是肿瘤坏死因子第308位的基因由鸟嘌呤变成腺嘌呤所致。β-肾上腺素受体（β-AR）中的β3-AR激动剂可刺激棕色脂肪组织产热，增加能量消耗及机体对胰岛素的敏感性。研究发现，肥胖和糖尿病者的β3-AR的错义突变主要发生在细胞内3个氨基酸环的第1环中，染色体64位的色氨酸（Trp）被精氨酸（Arg）取代，形成Trp64Arg等位基因。认为此等位基因与腹部肥胖及胰岛素抵抗有关。抵抗素是2000年由美国科学家Steppan等发现的一种由脂肪细胞分泌的新的激素。其主要作用是抵抗胰岛素，使血糖升高，脂肪细胞增生繁殖而导致肥胖，这是糖尿病和肥胖症研究领域的突破性进展。肥胖是脂肪在体内过多的积累而导致的，脂肪的合成和分解与肥胖密切相关。脂肪组织不仅合成而且能储存脂肪，因此在脂代谢上具有重要地位。脂肪组织有两种形式，白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。前者主要位于皮下及内脏周围，后者主要分布于肩胛间、颈背部、腋窝处、纵膈和肾脏周围。WAT主要是体内过剩的能量以中性脂肪的形式贮存，必要时分解供能。BAT被认为是一种专门产热的组织，当机体摄食或受冷刺激时，脂肪组织细胞内脂肪动员，从而决定机体的代谢水平，与功能上的需要相对应。BAT作为产热器官其活动水平直接影响体内能量代谢平衡。目前认为，肥胖的发生可能与棕色脂肪组织功能低下，能量以热的形式散发减少，因而在体内储存转变为脂肪，引发肥胖。棕色脂肪组织细胞中线粒体有解耦联蛋白（UCP）它激活耗散线粒体跨膜质子梯度而产热，使ATP的氧化磷酸化解耦联。研究指出，UCPl基因的异常可能与人类的肥胖有关。有学者认为UCP2参与人类体成分和能量消耗的调节，人类低静息代谢率（RMR）与低水平UCP2mRNA水平有关。Bouehard等人也发现，与人类UCP2和UCP3连锁的遗传标记与RMR之间有很强的连锁关系。最新研究认为，UCP家族成员的表达与性别有关。在相同的热量饮食下，不同的性别获得的体重不同，可能与男女各自不同的生物功能有关，性别对肥胖的影响可能是今后研究的热点。此外，脂肪细胞大小、数量也是影响人体肥胖的重要因素。脂肪细胞数目的增加是前脂肪细胞增殖、过度分化造成的，其减少可能是前脂肪细胞、脂肪细胞的凋亡或去分化造成的。脂肪细胞的凋亡已证明会影响脂肪细胞数目的改变，但肥胖时脂肪细胞数目的增加与凋亡不足是否相关尚没有定论。最近研究报道，脂肪细胞的前身—前脂肪细胞，在其成熟和储存脂肪组织之前，需要先进行分裂，这是脂肪组织生长成熟的必要条件。目前研究细胞分裂可能是治疗肥胖症的一种潜在目标。长期不健康的生活行为学问题是造成肥胖的重要原因，如高能量饮食、暴饮暴食、生活无规律、缺乏运动等一系列不良行为，其中缺乏体育锻炼是导致肥胖的最常见的原因。此外，营养素缺乏也可引发肥胖。脂肪分解的过程中需有VitB6、VitB12、尼克酸等营养素的配合与参与，如果这些营养素的摄入不足，就会不同程度的影响内脂肪的分解，使脂肪在人体内堆积，产生肥胖。研究指出，缺钙可能导致肥胖，因为脂肪的水解及合成需要钙的参与，当膳食钙摄入减少导致机体缺钙时，1,25-二羟维生素D的合成增加，引起钙流向脂肪细胞内，促使脂肪合成增加，水解减少，最终导致脂肪聚集。2肥力学基因检测了解肥胖的发生机制是治疗肥胖的必要因素。近几年对肥胖机制的认识及研究已经深入到基因水平，从研究导致小鼠单基因肥胖的ob、db等基因