第五版毒理学(基础)课件(中英双语)

(卫生)毒理学(基础)教学课件宋世震2023/10/251第一章绪论

第一节毒理学（Toxicology）概述毒理学在预防医学学科中的定位—基础、方法（工具）、应用Fewdisciplinescanpointtobothbasicsciencesanddirectapplicationsatthesametime.Toxicology-thestudyoftheadverseeffectsofxenobiotics——maybeuniqueinthisregard.MichaelA.Gallo2023/10/252第一章绪论

毒理学在医学的作用在重大疾病的病因和防治上发挥重要作用在揭示疾病发病机制上发挥重要作用为发现和预防药物毒副作用提供科学依据2023/10/253第一章绪论预防医学01004001、流行病与卫生统计学学科代码：0100401(北京大学、复旦大学、中国协和医科大学、山东大学、华中科技大学)2、劳动卫生与环境卫生学学科代码：0100402（华中科技大学、四川大学、浙江大学、北京大学、复旦大学）3.营养与食品卫生学学科代码：0100403（哈尔滨医科大学、四川大学、中山大学、北京大学、复旦大学）4、儿少卫生与妇幼保健学排名学科代码：0100404（北京大学、华中科技大学、中山大学、四川大学、复旦大学）5卫生毒理学学科代码：0100405（北京大学、中山大学、复旦大学、南京医科大学、吉林大学）6.军事预防医学学科代码：01004062023/10/254第一章绪论学术机构国际毒理学会、国际环境诱变剂学会、国际畸胎学会中国环境诱变剂学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会中国药理学会药物毒理专业委员会中国毒理学会2023/10/255第一章绪论重要专著1.Casarett&Doull：Toxicology—TheBasicScienceofpoison1975年第1版2009年第9版2.HayesAW:Principles&MethodsofToxicology1982第1版2001第4版3.李寿祺.毒理学原理与方法.第二版.成都:四川大学出版社,20034.夏世均,吴中亮.分子毒理学基础.武汉:湖北科技出版社,20015.现代毒理学丛书(现代毒理学概论、临床毒理学、现代毒理学实验技术与方法、靶器官毒理学、农药毒理学、生态毒理学、现代食品与营养毒理学），化学工业出版社，20082023/10/256第一章绪论专业杂志ToxicologyLetterParmacology&AppliedToxicologyComparativeParmacology&Toxicology致癌.致畸.致突变卫生毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志2023/10/257第一章绪论

学科名来源：

toxic----拉丁语toxious(1655)

古希腊词toxikon(毒物)

toxon(箭毒)

logy

----古希腊词logos(描写)2023/10/258第一章绪论1毒理学定义:研究化学、物理、生物因素对生物系统的损伤作用、生物学机制、危险性分析和安全性评价的科学。Toxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofharmfulfactoranditsmechanismonlivingorganismandriskanalysis、securityevaluate.2023/10/259第一章绪论1.1毒理学定义内涵及外延的演变Toxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofchemical

onlivingorganismToxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofchemicalanditsmechanismonlivingorganismToxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofharmfulfactoranditsmechanismonlivingorganismandriskanalysis、securityevaluate.2023/10/2510第一章绪论1.2关键词1.2.1外源化合物(Xenobiotics):Chemicalsubstancesexistinginenvironmentpossessbiologicalactivationoncontactingwithlivingorganisms1.2.2有害因素(harmfulfactor):HarmfulFactorsaresomeagentsthatcanproduceanadversebiologicaleffectonlivingorganism1.2.3生物体(Livingorganism)1.2.4损伤作用(adverseeffects):1.2.5危险度(risk)theprobabilityofanadverseoutcomeresultingfromhumanexposuretohazardousagentsorsituation2023/10/2511第一章绪论2毒理学分类2.1研究内容与目的描述毒理学;机制毒理学;管理毒理学2.1.1描述毒理学(DescriptiveToxicology)采用实验动物进行适当的毒性试验,获得用于评价人群和环境特定因素暴露的危险度信息,并为化学物毒作用机制的研究提供重要线索。Descriptivetoxicology:Theappropriatetoxicitytestsinexperimentalanimalsaredesignatedtoyieldinformationthatcanbeusedtoevaluateriskposedtohumanandtheenvironmentalbyexposuretospecificchemicalswhichprovidesinformationforsafetyevaluationandregulatoryrequirements2023/10/2512第一章绪论2.1.2机制毒理学(MechanisticToxicology)研究外源因素对生物体产生毒作用的细胞、生化和分子机理Mechanistictoxicology:Thestudyofcellular,biochemical,andmolecularmechanismsbychemicalsexerttoxiceffectonlivingorganisms用途：为预防有害因素对人体损伤及危险度的评价提供依据1证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损伤作用2验证可能与人类无关的实验动物中的损伤作用3设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病4进一步加深对基础医学学科的了解2023/10/2513第一章绪论2.1.3管理毒理学(RegulatoryToxicology)根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助管理部门制订相关法规和条例，达到保护人民群众身心健康的目的。Regulatorytoxicology:Thestudyhastheresponsibilityfordeciding,onethebasisofdataprovidedbydescriptiveandmechanistictoxicology,whetherchemicalposedasufficientlylowrisktobemarketedforstatedpurpose2023/10/2514第一章绪论2.2研究对象和领域3.2.1工业毒理学industrialtoxicology—生产环境有害因素3.2.2食品毒理学

food

toxicology—食品有害因素3.2.3环境毒理学environmental

toxicology—生活环境有害因素3.2.4临床毒理学clinical

toxicology—药物、毒物有形损伤3.2.5法医毒理学

forensic

toxicology—毒物对人体损伤的法医学问题3.2.6放射毒理学

radiotoxicology—辐射损伤3.2.7农药毒理学pestecidetoxicology—农药3.2.8药物毒理学drug

toxicology—药物3.2.9生态毒理学ecotoxicology—生态系统中群体动态时间毒理学time-toxicology2023/10/2515第一章绪论2.3研究生物效应3.3.1遗传毒理学genetic

toxicology;（遗传物质）3.3.2免疫毒理学

immunotoxicology;（免疫功能）3.3.3生化毒理学

biochemical

toxicology;（生化功能）3.3.4发育毒理学

developmental

toxicology；（生理行为）2023/10/2516第一章绪论2.4靶器官(器官毒理学organ

toxicology)3.4.1血液毒理学hematotoxicology;3.4.2神经毒理学

neurotoxicology3.4.3行为毒理学

behavioral

toxicology;3.4.4生殖毒理学

reproductive

toxicology;3.4.5呼吸毒理学

respiratory

toxicology;3.4.6肝脏毒理学

hepatotoxicology;3.4.7肾脏毒理学

nephrotoxicology;3.4.8心血管毒理学

cardio-vascular

toxicology;3.4.9皮肤毒理学

dermatoxicology2023/10/2517第一章绪论第二节毒理学简史(Historyoftoxicity)1古代及中世纪毒理学(AncientandMiddleAges)萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具Toxicologydatesbacktotheearliesthumanandderivefromstudyontoxicsubstanceandpoisoning,theknowledgeofthesepoisonmusthavepredatedrecordedhistory,Therearealotofliteraturethathadrecordedabouttoxicsubstanceandantidoteinanimal,plantandmineralpoisonsinancientChina,Egypt,India,Greece,Rome,andArab.2023/10/2518第一章绪论2启蒙时代毒理学(AgeofEnlightenment)AsignificantfigureinthehistoryofscienceandmedicineinthelateMiddleAgeswastherenaissancemanParacelsus(1493-1541),Heformulatedmanyrevolutionaryviewsthatremainanintegralpartofthestructureoftoxicology,pharmacology,andtherapeuticstoday,Theywereincludedasfollows(1)Experimentationisessentialintheexaminationofresponsetochemicals,(2)Oneshouldmakeadistinctionbetweenthetherapeuticandtoxicpropertiesofchemicals,(3)Thesepropertiesaresometimesbutnotalwaysindistinguishableexceptbydose,and(4)Onecanascertainadegreeofspecificityofchemicalsandtheirtherapeuticortoxiceffects.Paracelsusnoted:Whatistherethatisnotpoisons?Allthingsarepoisonandnothing[is]withoutpoison,solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.

Hemakegreatcontributiontoexperimentaltoxicology,targetorgananddose-responsereaction.2023/10/2519第一章绪论毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila

奠定基础，发表了第一本专著(1815年)2023/10/2520第一章绪论3现代毒理学(ModernToxicology)二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件

生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础Toxicologyhasevolvedrapidlyduring20thcentury.TheexponentialgrowthofthedisciplinecanbetracestotheworldwarIIerawithitsmarkedincreaseintheproductionofdrugs,pesticides,syntheticfibers,andindustrialchemical.InextensivelyapplyingtheoryandtechniqueofmodernBiochemistryandGenetics,Toxicology,asagatheringandanappliedscience,has,bycontrast,developedinfitandstart.2023/10/2521第一章绪论世界著名公害事件反应停事件：1959-1961，酞胺哌啶酮,12000人畸形，发达国家印度博帕尔事件：1986，异氰酸甲酯，6000人死亡，200000人中毒美国洛山矶光化学烟尘事件:1943,光化学烟雾,400余人死亡,1/2人患眼部疾患伦敦烟雾事件:1956,SO2、粉尘，4000余人死亡日本水俣甲基汞中毒事件：1953，甲基汞，352人死亡日本富山县镉中毒事件：1955，镉，128人死亡我国状况:2023/10/2522第一章绪论第三节毒理学展望(prospectoftoxicology)1从一般综合到高度分化和高度综合1.1在不断深入研究毒物损伤机体各器官,系统的过程中,靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分1.2随着现代生命科学高新技术和测试手段的快速发展,以机制研究为基础的毒理学已行成许多众多的交叉学科1.3根据研究对象和学科领域的不同,毒理学又进一步分化为药物毒理学,临床毒理学,环境毒理学,等.1.4.按毒物的不同性质,毒理学可话分为农药毒理学,金属毒理学,有机毒理学,放射毒理学等.1.5研究范围微观和宏观1.6.从受试物为化学物扩展为有害因素2023/10/2523第一章绪论2从整体动物试验到替代试验（3R试验）Refinement：优化试验方案和技术Reduction：减少受试物数量和痛苦Replacement：取代动物试验方法遵循“3R”原则，更多地采用替代动物和替代试验替代法(alterativemethods)

invitroandcomputertechnologies,

usenonmammalianorganisms,transgenic

cellandanimals替代(replacement)减少(reduction)优化(refinement)2023/10/2524第一章绪论3从阈剂量到基准剂量（BMD，benchmarkdosage）优点：易获取，误差小。原因：考虑了实验动物组数、每组动物个数、观察终点参数的离散程度。4从结构-活性关系到定量结构-活性关系SARs（structureactionrelationship）QSARS（quantitystructureactionrelationship）

CH4CH3CLCH2CL2CHCL3CCL42023/10/2525第一章绪论5从传统毒理学到系统毒理学以毒理基因组学为先导整体性地迈向分子毒理学基因组学→毒理基因组学和环境基因组学(toxicogenomicsorenvironmentalgenomics)转录组学→毒理转录组学(transcriptomics)蛋白质组学→毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)代谢组学→毒理代谢组学(toxicometabonomics)生物信息学(bioinformatics)或硅上生物学→硅上毒理学(insilicotoxicology)2023/10/2526从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发病的研究。建立生物标志物，发展个体的危险度评价。功能基因组学

疾病基因组学

药物发现2023/10/2527第一章绪论6从危险度评价到危险度管理6.1危险度评价程序6.1.1危害性认定6.1.2剂量-反应关系认定6.1.3接触评定6.1.4危险度特征分析Hazard：capabilityofasubstancetocauseanadverseeffectRisk：probabilitythatthehazardwilloccurspecificexposureconditionsRiskassessment：theprocessbywhichhazard，exposure，andriskaredeterminedRiskmanagement：theprocessofweighingpolicyal‘ternativesandselectingthemostappropriateregulatoryactionbasedontheresultsofriskassessmentandsocial，economic，andpoliticalconcerns—appropriatetechnology2023/10/2528第一章绪论6.1.1危害性认定:

即通过SARs、QSARS分析、体内或体外试验以及流行病调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性Hazardidentification：characterizationofinnateadversetoxiceffectofagents6.1.2剂量-反应关系认定：即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值Dose-responseassessment：characterizationoftherelationbetweendosesandincidenceofadverseeffectsinexposedpopulations6.1.3接触评定：即明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，如接触类型、水平和持续时间Exposureassessment：measurementofestimationoftheintensity，frequency，anddurationofhumanexposuretoagents6.1.4危险度特征分析：即通过综合分析前三阶段提供的信息，阐明接触人群中产生损伤作用的性质，并预测该损伤作用在接触人群中的发生率Riskcharacterizationanalysis：estimationoftheincidenceofhealtheffectsunderthevariousconditionsofhumanexposure2023/10/2529第一章绪论6.2危险度评价过程中需考虑因素物种差异,个体差异,实验差异1、动物-人体（物种差异和个体差异）2、暴露剂量（外暴露与内暴露）6.3危险度管理危险度评价的目的是危险度管理，从危险度评价到危险度管理含盖了描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容。表现为各种政策法规、行政规范的制定和颁布。2023/10/2530第一章绪论第四节毒理学研究的方法1化学分析提供快速、灵敏、经济、有效的分析方法，由于被分析物质的多样性及分析物质所存在介质的复杂性，需采用样品制备(分离、富集)、化学分析和仪器分析的各种先进方法2实验室研究2.1体外试验方法(invitrotest)2.2整体动物试验方法(invivotest)3人群研究3.1临床观察是指对短期或长期接触药物或环境化学物的人体的直接观察。主要通过药物的临床试验研究和中毒病人的治疗处理来获得观察资料，这是临床毒理学研究的重要内容。3.2现场调查是研究外源性化学物对接触人群健康影响的主要方法，对确定外源性毒物的有害效应极为重要。(1)描述性流行病学调查：提出病因假设，已知病因了解严重程度(2)分析性流行病学调查：验证假说，确定因果关系。3.3人体志愿者试验

2023/10/2531第一章绪论现场调查反应停短肢畸形事件反应停（酞胺哌啶酮）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。2023/10/25322023/10/2533第一章绪论4毒理学实验的原则4.1化学物在实验动物产生的作用可以外推于人基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学研究的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。4.2实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。4.3成年的健康(雄性和雌性末孕)实验动物,与人可能的暴露途径相同选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。外源化学物以不同途径染毒，实验动物表现的毒性可有很大差异。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。2023/10/2534第一章绪论毒理学实验的局限性WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

2023/10/2535

第二章

毒理学基本概念

2023/10/2536第二章毒理学基本概念目的与要求掌握毒理学重要概念、剂量-反应关系掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义2023/10/2537第二章毒理学基本概念第一节、毒性和毒效应1外源化学物和毒性1.1外源化合物(Xenobiotics):Chemicalsubstancesexistinginenvironmentpossessbiologicalactivationoncontactingwithlivingorganisms

内源化合物(endogenouscompound):毒物Toxicantorpoison(毒素toxin)1.2在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质Poison:poisonisaagentofcapableofproducingadeleteriousresponseinabiologicalsystem,seriouslyinjuringfunctionorproducingdeath中毒Poisoning:生物体受到毒物作用而引起机体功能性或器质性改变出现的疾病状态.2023/10/2538第二章毒理学基本概念Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.

Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Paracelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物2023/10/2539第二章毒理学基本概念1.2.1毒物分类ClassificationoftoxicantToxicagentareclassifiedinavarietyofways.Dependingontheinterestsandneedsoftheclassifier.Toxicagentsareclassifiedintermoftheirspecialpurposeanddistributingrange.a.Industrialchemicalsf.Environmentalpollutantb.Foodadditivesg.Biologicaltoxin?c.dailycommoditiesh.Militarypoisond.AgriculturalchemicalsI.Radiationsubstance?e.Medicalchemicals工业化学品：如生产原料、辅料等环境污染物：如废水、废气、废渣污染物等食品添加剂：如食用色素、香精等生物毒素：如动物毒素、植物毒素等日常化学品：化妆品、洗涤用品等军事毒物：如芥子气等战争毒素农用化学品：如化肥、杀虫剂等放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等医用化学品：如药物、消杀剂等

2023/10/2540第二章毒理学基本概念1.3毒性及其分级1.3.1毒性Toxicitycoulddefineaabilityofproducingadeleteriousresponseinlivingorganisms1.3.2影响毒性的因素1.3.2.1剂量Dose1.3.2.2接触途径Routesofentry（首过效应Firstpasseffect）1.3.2.3接触时间、期限、速率和频率

Time、term、Frequency、Velocityofentry1.3.2.4环境因素Environmentalfactor1.3.2.5机体因素bodyfactor2023/10/25411.3.3毒性分级根据毒作用效应不同而采取不同的分级方法（generaltoxicity）以死亡作为观察终点(急性毒性试验、大鼠、一次经口LD50mg/kg)

微毒、低毒、中等毒、高毒、剧毒

?5000500～50～1～＜1三致毒性,蓄积性2023/10/25424损害作用与非损害作用4.1损害作用

Adverseeffect机体的正常形态、解剖生理结构改变、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。Adverseeffecttoanorganismcausedbyexposuretoharmfulfactors.Itisindicatedbysomeresultsuchasdeath,achangeinfoodorwater

consumption,alteredbodyandorgan

weights,alteredenzymelevels,orvisible

illness.Aneffectmaybeclassedasadverseifitcauses

functionaloranatomical

damage,causesirreversiblechangeinthehomeostasisoftheorganism,orincreasesthesusceptibilityoftheorganismtootherchemicalorbiological

stress

4.2非损害作用Non-adverseeffect4.3正常值

(范围)Normalvaluerange2023/10/2543第二节外源化学物作用与人体的毒效应谱

1毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)

指机体接触外源化学物后，由于外源化学物的性质和剂量不同，可引起多种变化，这些变化的串联即为毒效应谱可以表现为(酒精肝损)①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒(急性和慢性) ⑤甚至死亡两种方式(?)适应(adaptation):指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性下降(后天)

抗性(resistance):指暴露群体对于应激化学物反应的遗传结构改变,以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化合物的不易感性(先天).

耐受(tolerance):指个体获得对某种化学物毒作用的抗性

2023/10/25442毒作用及其分类2.1毒作用(Toxiceffect)

毒性作用是指化学物质本身或代谢产物在作用用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分的互相作用(过程）2.2反映毒作用的通用指标Index

一般毒性:急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性特殊毒性:效应毒性2023/10/25452.3毒作用的分类Classificationoftoxiceffect2.3.1速发与迟发作用immediateeffectanddelayedeffect(long-termeffect？)2.3.2局部与全身作用localeffectandsystemiceffect2.3.3可逆与不可逆作用reversibleeffectandirreversibleeffect2.3.4过敏性反应allergicreaction2.3.5特异质反应idiosyncraticreaction2023/10/25463.3.1速发与迟发作用

immediateeffectanddelayedeffect速发性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用

迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用3.3.2局部与全身作用

localeffectandsystemiceffect

局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用

2023/10/25473.3.3

可逆与不可逆作用reversibleeffectandirreversibleeffect

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。3.3.4过敏性反应allergicreaction机体对化学物产生的一种病理性免疫反应。3.3.5特异体质反应idiosyncraticreaction通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应2023/10/2548第二章毒理学基本概念选择性毒性、靶器官和高危人群1选择毒性Selectivetoxicity1.1定义指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用Selectivetoxicitymeansthatachemicalproducesinjurytoonekindoflivingmatterwithoutharminganotherformoflifeeventhoughthetwomayexistinintimatecontact1.2可能原因Cause物种和细胞学差异不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异不同组织器官对化学毒物亲和力的差异不同组织器官对化学毒物所致损伤的修复能力的差异(血流量/代谢)2023/10/2549第二章毒理学基本概念2.靶器官(targetorgan)外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的不同化学物质，其作用机制可能不同。储存库（Depot):

2023/10/2550第二章毒理学基本概念某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因

①该器官的血液供应；②存在特殊的酶或生化途径；③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统；⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。2023/10/2551第二章毒理学基本概念3高危人群易受外源因素损伤的易感人群病因暴露人群原因：年龄性别遗传营养与膳食疾病状况其他2023/10/2552第二章毒理学基本概念

生物学标志(biomarker，biologicalmarker)

指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应（及原因？）而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。6.1暴露生物学标志Biomarkerofexposure6.2效应生物学标志Biomarkerofeffect6.3易感性生物学标志Biomarkerofsusceptibility2023/10/2553第二章毒理学基本概念

接触生物学标志(biomarkerofexposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应？剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。2023/10/2554第二章毒理学基本概念效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功能改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物

2023/10/2555第二章毒理学基本概念易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。2023/10/2556第二章毒理学基本概念暴露到健康效应与生物学标志的关系接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系2023/10/2557第二章毒理学基本概念第二节剂量、剂量-反应关系1剂量Dose是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。给予剂量（administereddose)又称潜在剂量(potentialdose)指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量应用剂量（applieddose）：指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量内剂量(internaldose)又称吸收剂量(absorbeddose)，指已被吸收进入体内的剂量。送达剂量(delivereddose)指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)又称靶剂量(targetdose)，是指送达剂量中到达作用部位的部分2023/10/25582剂量-反应关系Dose-responserelationship、量反应与质反应GradedResponseandQuantalresponse2.1剂量-效应关系和剂量-反应关系

三个前提:所研究的反应是化学物接触引起的/反应的强度与剂量有关/要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段.2.2效应和反应效应(量反应)：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。这种改变程度可以用计量单位来表示。3量反应和剂量-效应曲线3.1在游离器官(组织)的量反应3.2在整体动物的量反应2023/10/25594质反应和剂量-反应曲线反应-质反应：

表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一群群体中产生某中程度生物学改变的个体数量。可以用计数单位来表示。4.1曲线类型Typeofcurve4.2曲线转换changeofcurve5毒物兴奋效应可能机制：机体对外来刺激应急调节，是生理学上的一种特异性反应/酶和受体结合位点饱和/某些物质作用方式的多样性。6时间因素2023/10/2560Dose-responserelationshipandDose-effectrelationshipTherearetwotypesofdose-responserelationships(1)theindividualdose-responserelationship,whichdescribestheresponseofanindividualorganismtovaryingdosesofachemica