从血脂管理指南再看他汀治疗的疗效与安全-f low

2011年ESC和EAS血脂管理指南:

他汀治疗的疗效与安全CV-1107-CR-0186

江立生上海交通大学医学院附属仁济医院心内科

2011年ESC和EAS首次联合发布了欧洲首个血脂异常管理指南2004年NCEPATPIII2007年中国成人血脂异常防治指南2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南的亮点ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818疗效LDL-C目标值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小剂量起始，关注药物相互作用个体化治疗针对特殊人群的不同治疗推荐GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2004NCEPATPIII：

对高危/中高危人群提出更积极的LDL-C目标目标4.1mmol/L

(160mg/dl)或最佳水平2.6mmol/L(100mg/dl)**或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*目标2.6mmol/L(100mg/dl)LDL-C水平(mg/dL)*危险度很高的患者及高TG、非HDL-C＜100mg/dL的患者的治疗选择;**治疗选择10070130160190高危险度CHD或CHD等危症(10年危险度＞20%)中高危险度≥2种危险因素(10年危险度10-20%)中危险度低危险度≥2种危险因素(10年危险度＜10%)＜2种危险因素目标3.4mmol/L(130mg/dl)目标3.4mmol/L(130mg/dl)2007年中国成人血脂异常防治指南：

高危及极高危患者LDL-C治疗目标值更低危险等级治疗性生活方式改变开始mg/dl(mmol/L)药物治疗开始mg/dl(mmol/L)治疗目标值mg/dl(mmol/L)低危：10年危险性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危险性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429.2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南:

高危及极高危患者应降低LDL-C≥50%风险水平初始治疗时机主要目标LDL-C目标可选择的目标高危：心血管疾病，外周血管疾病，动脉粥样硬化大部分伴糖尿病的患者FRS≥20%RRS≥20%所有患者均考虑接受治疗降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（I类A级）apoB<0.80g/L（I类a级）中度：FRS10%~19%LDL-C>3.5mmol/LTC/HDL-C>5.0hs-CRP>2mg/L男性>50岁或女性>60岁家族史和经hs-CRP调整的风险(RRS)降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（IIa类A级）apoB<0.80g/L（IIa类a级）低度：FRS<10%LDL-C≥5mmol/L降低LDL-C：≥50%（IIa类A级）GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.FRS：Framingham危险评分；RRS：Reynolds危险评分2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

推荐的LDL-C治疗目标推荐推荐等级证据级别在心血管极高危（确诊的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官损害、中重度CKD或SCORE水平≥10%）患者中，LDL-C目标值<1.8mmol/L（<~70mg/dL）和/或当目标水平不能达到时，LDL-C降幅≥50%IA在心血管高危（单个危险因素明显提高，SCORE水平≥5~10%）患者中，应考虑LDL-C目标值<2.5mmol/L（<~100mg/dL）IIaA在心血管中危（SCORE水平>1~≤5%）患者中，应考虑LDL-C目标值<3.0mmol/L（<~115mg/dL）IIaCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：根据总体心血管风险和LDL-C水平推荐的干预策略总体心血管风险(SCORE)%LDL-C水平<70mg/dL<1.8mmol/L70-100mg/dL1.8-2.5mmol/L100-155mg/dL2.5-4.0mmol/L155-190mg/dL4.0-4.9mmol/L>190mg/dL>4.9mmol/L<1无需血脂干预无需血脂干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预，若不受控制考虑药物治疗级别a/水平bI/CI/CI/CI/CIIa/A≥1~5生活方式干预生活方式干预生活方式干预，若不受控制考虑药物治疗生活方式干预，若不受控制考虑药物治疗生活方式干预，若不受控制考虑药物治疗级别a/水平bI/CI/CIIa/AIIa/AI/A>5~<10生活方式干预，考虑药物治疗*生活方式干预，考虑药物治疗*生活方式干预，且立即药物治疗生活方式干预，且立即药物治疗生活方式干预，且立即药物治疗级别a/水平bIIa/AIIa/AIIa/AI/AI/A≥10或极高危生活方式干预，考虑药物治疗*生活方式干预，且立即药物治疗生活方式干预，且立即药物治疗生活方式干预，且立即药物治疗生活方式干预，且立即药物治疗级别a/水平bIIa/AIIa/AI/AI/AI/A*在心梗患者中应考虑他汀治疗，不管LDL-C水平a推荐等级；b证据级别.指南概貌：亮点与不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818疗效LDL-C目标值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小剂量起始，关注药物相互作用个体化治疗针对特殊人群的不同治疗推荐JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比†P<0.002与阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

‡P<0.002与阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg‡*指起始剂量。按瑞舒伐他汀说明书，常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次STELLAR研究注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者参加研究.瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%VOYAGER：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.VOYAGER注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*P<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†P<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡P<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#P<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##P<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55‡

(n=2983)-50†

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)在高危患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%NichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05与瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg和10mg相比

瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100†*‡#^^^自基线的变化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020剂量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46VOYAGER：动脉粥样硬化疾病亚组SATURN研究（2011.9.2发布）AIM比较瑞舒伐他汀40mgVs阿托伐他汀80mg对冠状动脉粥样斑块的影响；病例：1300高危冠心病患者，随访2年；方法：IVUS法测定靶冠状动脉粥样斑块体积；结果：

粥样斑总体积（TAV）：瑞舒伐他汀

好于阿托伐他汀

粥样斑体积百分比（PAV）：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可缩小PAV，前者缩小幅度大于后者，但没有显著性。指南概貌：亮点与不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818疗效LDL-C目标值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小剂量起始，关注药物相互作用个体化治疗针对特殊人群的不同治疗推荐2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

关注他汀的药物相互作用—1已确定的大量与他汀相关的重要药物相互作用可提高不良反应的风险除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可获得的他汀主要通过CYPs的介导在肝脏代谢在特殊人群中的药物相互作用：老年患者：老年患者常存在共病，需接受多种药物治疗，而由此可影响药代动力学和药效学。他汀的药物相互作用是一个主要的安全问题，因为可潜在增加他汀相关的不良反应，如不伴CK升高的肌痛、伴CK升高的肌病，以及伴CK明显升高的罕见但严重的横纹肌溶解ACS患者：对于使用高剂量他汀存在不良反应风险增加的患者(如与合用药物具有潜在药物相互作用)，应考虑应用较低剂量的他汀ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

关注他汀的药物相互作用—2在特殊人群中的药物相互作用：伴CKD患者：通过CYP3A4代谢的他汀可因药物相互作用导致不良效应，因此需要特别谨慎。移植患者：严重的潜在药物相互作用必须考虑，尤其是通过CYP3A4代谢的环孢素，可提高全身他汀的暴露和肌病的风险。氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀潜在相互作用的可能性小。HIV患者：存在的安全问题归咎于降脂药物与高效抗逆转录病毒治疗(HAART)潜在的相互作用。不同他汀与HAART的相互作用不同。ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818

最新安全通告：

限制辛伐他汀使用剂量以减小肌损害FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因为这一剂量将增加肌肉损害的风险：辛伐他汀80mg应仅被用于那些已经使用该剂量治疗了12个月以上且没有肌肉损害（肌病）的患者辛伐他汀80mg不应作为新患者的起始治疗，包括那些已经使用低剂量治疗的患者FDA要求对辛伐他汀的说明书进行修改以增加新的禁忌证（不应与某些药物合用）以及当辛伐他汀与某些药物合用时的剂量限制。/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm瑞舒伐他汀的吸收、代谢与排泄给药其余部分通过尿液排出，尿中约5％为原形肾脏清除肝脏摄取组织吸收胆汁转运循环口服5小时后血药浓度达峰值约10%发生代谢90%剂量随粪便原形排泄(包括吸收和未吸收的活性物质)绝对生物利用度：20%瑞舒伐他汀（可定）产品说明书多次给药的第3天，血药浓度达到稳态FDA批准的瑞舒伐他汀说明书中明确指出：

瑞舒伐他汀的清除不经过CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀的清除不经过CYP4503A4代谢无CYP4503A4引起的药物相互作用CRESTOR®.PRESCRIBINGINFORMATION.Revised:June2010瑞舒伐他汀

90%原形排泄，

无CYP4503A4引起的药物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀指南概貌：亮点与不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818疗效LDL-C目标值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小剂量起始，关注药物相互作用个体化治疗针对不同心血管危险分层和特殊人群的不同治疗推荐针对特殊人群的不同治疗推荐ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

老年血脂异常患者的治疗推荐推荐推荐等级证据级别他汀治疗推荐用以确诊CVD的老年患者，与年轻的患者相似IB因为老年人常存在合并症且药代动力学有变化，因此推荐降脂药物从低剂量开始，然后谨慎提高剂量以达到与年轻人相同的血脂目标IC他汀治疗可考虑用于无CVD的老年患者，尤其是在除了年龄外还存在至少1个其他心血管危险因素的患者IIbBZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818JUPITER老年亚组分析目的：分析年龄≥70岁人群接受瑞舒伐他汀治疗的疗效和安全性设计：纳入了JUPITER研究中5695例年龄≥70岁的受试者受试者以1：1的比例随机接受20mg/d瑞舒伐他汀或安慰剂治疗GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.年龄≥70岁N=26562随机分组N=5695安慰剂导入4周瑞舒伐他汀组N=2878安慰剂组N=2817年龄<70岁N=63328随机分组N=12107安慰剂导入4周瑞舒伐他汀组N=6023安慰剂组N=6084瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症JUPITER老年亚组：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低心血管疾病风险年龄事件安慰剂组发生率(100患者-年)HR95%CIP值≥70岁1941.990.610.46-0.82<0.001<70岁1991.060.510.38-0.69<0.001随访时间（年）累积发生率≥70岁+安慰剂≥70岁+瑞舒伐他汀<70岁+安慰剂<70岁+瑞舒伐他汀GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.——JUPITER老年亚组分析瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症JUPITER老年亚组：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年发病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血运重建,不稳定性心绞痛,心血管死亡HR–风险比;CI–可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞舒伐他汀组安慰剂组任何不良事件≥7010.9310.451.050.93-1.17<706.076.510.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛≥708.928.501.040.92-1.19<708.147.851.040.94-1.13肾功能异常≥703.633.171.140.94-1.39<702.512.281.100.94-1.29肝功能异常≥700.960.951.010.71-1.45<701.220.991.240.98-1.57糖尿病≥701.301.031.250.90-1.74<701.481.181.261.02-1.56瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症针对特殊人群的不同治疗推荐ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

中-重度CKD（2-4期）患者中降脂治疗推荐推荐推荐等级证据级别CKD是CAD的等危症，在这些患者中降LDL-C推荐作为首要治疗目标IA在CKD患者中降LDL-C以降低CVD风险，并应考虑使用IIaB他汀应考虑使用以适度地延缓肾功能下降率，从而阻遏进展至需要透析的ESRDIIaC因为他汀对于病理性蛋白尿（>300mg/d）有利，因此应考虑用于2-4期的CKD患者IIaB在中-重度CKD患者中，应考虑使用他汀单药或联合其他药物治疗，以降低LDL-C<1.8mmol/L（<~70mg/dL）IIaCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂异常治疗指南：

中-重度CKD患者的药物选择和安全性药物选择：优选主要经肝脏途径清除的药物，通过CYP3A4代谢的他汀可因药物相互