第5章 手性药物

第五章手性药物制备技术第一节概述一、手性药物与生物活性(一)手性药物1.手性和手性药物大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，称为手性药物(chiraldrug)。在化学合成药物中具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数〔88.5%)以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有11.5%的药物是手性药物，但这种状况正在改变。研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深人，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大;另一方面，用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。2.手性药物的地位与发展趋势随着对手性药物认识的不断深入，对药物立体异构体的控制愈加严格。美国食品和药品管理局(FDA)在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这就是说，如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体)药效学、毒理学和临床等试验。这无疑大大增加了新药以混旋体形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明，致畸性由其(s)-体所引起，而其(R)-体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。然而在代谢中(R)-体可转变为(s)-体，所以单独使用(R)-体也有毒副作用。手性对映体药物活性差异有四种情况：1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少见。2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体(eutomer);而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体(distomer)。异构体活性比(eudísmicratio,ER)（二）手性药物的分类非甾体消炎药萘普生和布洛芬的ER分别为35和28，其中布洛芬以混旋体上市。3）异构体各有不同的生物活性。（1）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。例如左旋多巴（Levodopa）的D-异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的副反应有关。故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对映体上市。(2)对映体活性不同，且具有“取长补短、相辅相承”的作用。利尿药茚达立酮(Indocrinone)，其(R)体才映体具有利尿作用，同时增加血中尿酸，导致尿酸结晶析出;而(S)-对映体有促进尿酸排泄的作用，可消除(R)-对映体的副作用。研究表明时映体达到一定配比才能取得最佳疗效(3)对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。4）对映体具有相反的作用。利尿药佳依托唑啉(Etozoline,4-25)的R-异构体具有利尿作用，而s-异构体具有抗利尿作用。二、手性药物的制备技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。在手性药物的制备和生产中，化学制备工艺和生物制备工艺常常交替进行。

拆分、不对称合成和手性源合成三方面内容是本章将要讨论的主要内容。三、影响手性药物生产成本的主要因素影响手性药物生产成本的主要因素如下：(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。(2)拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。(3)化学收率和产物的光学纯度

总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度的措施有时是可取的。(4)反应步骤的长短反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多，生产效率低。(5)拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。(6)非目标立体异构体的转化利用非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。第二节外消旋体拆分光学异构体的拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。1.外消旋体的一般性质

在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消旋体是由等量的对映体分子组成。在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。

（＋）分子对（＋）分子的关系

（－）分子对（－）分子的关系（－）分子对（＋）分子的关系1.1外消旋混合物当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐0100％50（＋）100500％（－）熔点0100％50（＋）100500％（－）溶解度图2－2外消旋混合物的熔点和溶解度示意图1.2外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。0100％50（＋）100500％（－）熔点0100％50（＋）100500％（－）溶解度图2－3外消旋化合物的熔点和溶解度示意图1.3外消旋固体溶液在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。区分方法：加入纯的对映体，

1）熔点下降，则为外消旋混合物；2）熔点上升，则为外消旋化合物；3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液.

外消旋混合物为各自独立存在的对映体，故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆分法。而外消旋化合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进行拆分。

结晶法拆分又分为直接结晶法拆分(directcrystallizationresolution)和非对映异构体拆分(diastereomercrystallizationresolution)，分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。一、结晶法拆分外消旋混合物(一)外消旋化合物和外消旋混合物一个外消旋体是不是外消旋混合物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分。(二)直接结晶法拆分外消旋混合物在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋体混合物。直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下两种方式进行直接结晶法拆分:(1)同时结晶法(simultaneouscrystalization)将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。(2)有择结晶法(preferentialcrystalization)又称为带走结晶法(resolutionbyentrainmeni)是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。

通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围。所有天然存在的α-氨基酸，都是直接结晶法或成盐后有择结晶法拆分得到的。DL-赖氨酸与对氨基苯磺酸成盐后也可采用有择结晶法拆分。（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化通过与非手性的酸(或碱)成盐从而改变相图的形状，也能改善分离效果。例如，2-苯基丙酸本身是一个具有不利低共熔点的外消旋化合物，而它的正丙胺盐具有有利的低共熔点，只要是对映体过量大于37%的混合物，均可通过重结晶进行纯化。二、结晶法拆分非对映异构体外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂(solvingagent）。最常见的方法是与手性酸(或手性碱)成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法(classicalresolution)。(一)结晶法拆分非对映异构体1.非对映异构体混合物的类型当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。p盐和n盐之间的溶解度差异较大，有利于结晶法拆分。2.相图与非对映异构体拆分我们再看一下非对映异构体混合物相图的作用，拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图4-5所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE,当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量50%.图4-5a