1%吡美莫司乳膏联合5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎的疗效观察

1%吡美莫司乳膏联合5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎的疗效观察

糖皮质激素外用制剂广泛应用于抗炎、抗增生和免疫抑制方面。然而，该药物的使用中也存在一些错误的操作、错误的选择和过度的使用时间，以及长期使用基准磺酸盐等治疗错误，导致激素依赖性皮炎的发病率增加。激素依赖性皮炎具有皮损多形性、对糖皮质激素依赖、反复发作、治疗棘手等特点,严重影响患者的容貌及身心健康。目前临床治疗该疾病的方案除使用糖皮质激素递减疗法及替代治疗外,还需帮助恢复患者皮肤的屏障功能以维持疗效。吡美莫司是临床上常用的一种钙调神经酶抑制剂,其作用机制主要是抑制T细胞的活化和增殖。5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-ALA-PDT)已成熟地用于多种皮肤浅表肿瘤或癌前病变的治疗,且涉及了多种炎性皮肤病。笔者科室采用1%吡美莫司乳膏联合5-ALA-PDT治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎,取得较满意疗效,现报道如下。1数据和方法1.1入选和排除标准选取2012年2月至2013年4月在本院就诊的糖皮质激素依赖性皮炎患者62例,其中男性22例,女性40例,年龄(20~45)岁,平均30.7岁,反复使用糖皮质激素病史4个月至3年,平均11.6月。入选标准:①面部使用激素制剂>1个月;②停用激素后2~10d原有皮损复发或加重;③主观症状有皮肤灼热、瘙痒、疼痛、干皱感或紧胀感;④客观症状有毛细血管扩张、红斑或潮红、脱屑、丘疹、脓疱、色素沉着或表皮萎缩。排除标准:①对吡美莫司及其赋形剂过敏者;②治疗前6个月用过吡美莫司或他克莫司软膏及物理激光治疗的受试者;③治疗中需要外用激素制剂者;④治疗部位有活动性感染灶需使用抗生素者;⑤已系统使用过雷公藤制剂、糖皮质激素或四环素类等药物者;⑥有光敏史者;⑦1年内应用光敏性药物者,2周之内经受日光曝晒者;⑧妊娠或哺乳期者。1.2组患者治疗将62例患者随机分为试验组和对照组,两组一般情况及基线指标的比较,如性别、年龄、病程特点及皮损主要表现差异均无统计学意义(P>0.05),说明两组对象基本情况均衡,具有可比性(表1)。两组患者治疗前均签署书面知情同意书,停止继续使用糖皮质激素。试验组患者清洁面部后,使用3.7%浓度的5-ALA胶液(商品名易研,上海复旦张江生物医药股份有限公司)外敷于皮损,避光封包1.5h后,采用LED-IA光动力治疗仪(武汉亚格光电器械有限公司生产)红光照射20min,波长633nm,输出功率25~100nm/cm2,照射总能量80~100J/cm2,治疗后采用4℃湿毛巾冷敷面部15min,并嘱患者避免阳光直射,每周治疗1次,连续3周疗程结束;治疗期间,每日睡前使用4℃湿毛巾冷敷面部15min后,外用1%吡美莫乳膏(商品名爱宁达,诺华制药有限公司)1次。对照组患者除不进行5-ALA-PDT治疗外,其余与试验组相同,每日睡前使用4℃湿毛巾冷敷面部15min后,外用1%吡美莫司乳膏1次,连续3周疗程结束。由同一皮肤科医师分别在治疗前和治疗后第1、2、3和8周随访时对两组患者进行疗效评价,并观察治疗过程出现的不良反应。1.3缩张率和丘鼠计数疗效评价的评分标准:自觉症状评分:灼热、瘙痒、疼痛、干皱感、紧胀感,分别按无、轻、中、重计为0~3分;客观症状中红斑、脱屑、色素沉着、皮肤萎缩和毛细血管扩张分别按无、轻、中、重计为0~3分,丘疹、脓疱的计数按无、<10、10~20、21~40、>40个计为0~4分。疗效指数=[(疗前总分﹣疗后总分)/疗前总分]×100%,疗效分为痊愈、显效、有效和无效4级,根据疗效指数进行评价。痊愈为疗效指数>95%;显效为疗效指数60%~95%;有效为疗效指数20%~59%;无效为疗效指数<20%。有效率=(痊愈例数+显效例数)/本组总例数×100%。1.4良反应发生情况试验组和对照组均于治疗前和治疗后第1、2、3及8周随访时记录不良反应发生情况,包括全身性不良反应和局部皮损处不良反应,如:瘙痒、灼热、疼痛、红斑、水疱、脱屑等的出现及消退时间以及严重程度,记录不良反应与5-ALA-PDT的关系、采取的措施以及转归情况。1.5统计学处理方法使用SPSS19.0统计软件进行数据分析,计量资料采用t检验、计数资料采用χ2检验;构成比比较采用Mann-WhitneyU检验,P≤0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床疗效比较试验组患者经过治疗后,全部患者面部皮损均有不同程度的改善,典型病例见图1(后插1)。3周治疗结束时,两组患者面部红斑、脱屑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱均明显改善,且试验组改善程度优于对照组(P<0.05)(表2)。试验组与对照组在治疗1周后相比总有效率无显著性差异(P>0.05),但在2周后试验组各时间点有效率均显著优于对照组(P<0.05)。随着治疗次数的增加,试验组总有效率均较前次明显提高(P<0.05),试验组第8周随访与疗程结束时(3周)相比总有效率虽差异无统计学意义(P>0.05),但痊愈例数有进一步增加(表3)。第8周随访时,试验组复发为干燥、鳞屑2例,复发率为7.14%,对照组复发为红斑、鳞屑、丘疹的7例,复发率为46.67%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2.2局部刺激试验62例患者在治疗观察期间未出现严重不良反应,无因不能耐受治疗而退出者。试验组患者外敷5-ALA胶液时无任何不适感,有16例经红光照射5min后出现局部轻微灼热感,照光结束后症状均能缓解。外用1%吡美莫司软膏后,试验组和对照组分别有11名、10名患者出现局部刺激症状,表现为皮肤潮红、轻度灼热感和瘙痒感,经冷敷后症状缓解,用药7d后基本消失,继续外用1%吡美莫司乳膏未再出现类似不良反应。试验组与对照组总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。3外外光谱外光敏治疗激素依赖皮炎的临床方法激素依赖皮炎是由糖皮质激素的不合理外用所致,主要临床表现包括:皮肤潮红变薄伴毛细血管扩张,痤疮样皮炎,色素沉着,皮肤老化,毳毛增粗变长;伴自觉灼热、瘙痒、疼痛及紧绷感。陆洪光根据既往文献,总结其产生的可能机制为:长期外用糖皮质激素,使得皮肤的炎症反应得以暂时抑制,停用后,血管复张造成局部水肿,使原皮损加重,出现反跳现象,为控制症状,部分患者增加激素用量或选用更强效的激素制剂,造成患者对激素的依赖。其病理生理机制包括:激素的抗增生作用导致角质层细胞的数量减少及功能破坏,使皮肤屏障功能严重受损,敏感性增高,可诱发多种炎症反应。因此,目前激素依赖性皮炎的治疗多以撤除激素、抑制局部炎症反应,恢复皮肤屏障功能为主要目的。吡美莫司是临床上常用的一种钙调神经酶抑制剂,其作用机制主要是抑制T细胞的活化和增殖,通过抑制炎性细胞因子(如IL-2、IL-4、INF-γ等)的转录,达到调节局部免疫和抗炎的作用。同时,吡美莫司还可促进皮肤合成胶原和改善皮肤屏障,从而修复局部皮损。研究表明,外用吡美莫司软膏治疗激素依赖性皮炎愈显率高,且不良反应发生率低,为一过性,不影响后续治疗,同时还可有效地改善患者的生活质量。近年来,部分学者围绕吡美莫司进行了一系列综合疗法的新探索,取得满意疗效。卢凤燕等在外用吡美莫司的基础上,联合胶原贴、薇诺娜舒敏保湿系列治疗面部激素依赖性皮炎发现,联合用药组治疗4周后的有效率由为56%提高到94.4%,而复发率由54%降低到11.1%,认为,薇诺娜舒敏保湿系列可在吡美莫司抗炎和抑制免疫的基础上进一步改善皮肤屏障功能,起到相互促进的效果。吴迪等报告使用吡美莫司乳膏联合强脉冲光治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎,结果发现药物联合强脉冲光治疗后可进一步改善患者色素沉着和毛细血管扩张等症状,且无不良反应。有报告分析,光疗法治疗该病有效的机制可能与光化学作用可改善皮肤微循环,抑制炎性因子分泌,刺激胶原纤维增生,恢复皮肤弹性有关。目前5-ALA-PDT已成熟地用于多种皮肤浅表肿瘤或癌前病变的治疗,且涉及了多种炎性皮肤病。其主要原理为:在皮损局部外用光敏剂5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid,5-ALA),5-ALA经吸收后可代谢为原卟啉Ⅸ(PpⅨ)并聚集在上皮细胞,PpⅨ经光动力反应将吸收的能量传递给氧分子生成活性氧,从而高效地氧化生物分子,使细胞发生一系列生物学反应。有国外学者使用光动力治疗腕部重度特应性皮炎,经治疗1周后患者腕部红斑开始消退,瘙痒感显著减轻,认为产生疗效的原因可能与该疗法可减少细胞因子产生,抑制皮肤局部的炎症反应有关。在本研究中,我们联合应用吡美莫司和5-ALA-PDT治疗于激素依赖性皮炎,结果发现,联合治疗的有效率明显优于单纯使用吡美莫司乳膏,且疗效持续时间长,8周随访时痊愈率仍继续提高。在症状改善方面,以红斑脱屑减轻、毛细血管扩张减少、丘疹脓疱消退为主,而皮肤萎缩和色素沉着的改善不显著。同时,试验组治疗后复发率明显低于对照组,且不良反应率低,不影响后续