临床药物代谢动力学

临床药理学

shi-zhuo@163.com）

2021/3/29星期一1临床药物代谢动力学2021/3/29星期一2药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）2021/3/29星期一3药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程

主要研究内容为两部分：2021/3/29星期一4血液2.1药物的跨膜转运消化道皮肤肺皮下肌肉细胞膜间隙2021/3/29星期一5药物通过细胞膜的方式：（一）简单扩散（simplediffusion）（二）滤过（三）易化扩散（passivediffusion）2021/3/29星期一6外内简单扩散载体转运膜孔滤过2021/3/29星期一7一、被动转运(passivetransport)

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运

特点：①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平2021/3/29星期一8

影响跨膜转运的药物理化性质：

（1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性

离子障（iontrapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。2021/3/29星期一9弱酸或弱碱药物的解离Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。2021/3/29星期一10例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]2021/3/29星期一11

50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型药物浓度（%）2021/3/29星期一12二、主动转运（activetransport）

是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。2021/3/29星期一13三、膜动转运1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）2021/3/29星期一142.2药物的体内过程

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运转化2021/3/29星期一15一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：

首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服

药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。2021/3/29星期一16影响吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率2021/3/29星期一17指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)AUC（标准药）

AUC（受试药）

×100%体内药物总量给药量2021/3/29星期一18生物等效性（bioequivalence）指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。药学等效性（pharmaceuticalequivalence）治疗等效性（therapeuticepuivalence）两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效2021/3/29星期一19二、分布（distribution）

分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）

胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）亲和力

2021/3/29星期一20与血浆蛋白的结合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库2021/3/29星期一21药物作用部位代谢给药部位游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物代谢物血液组织2021/3/29星期一22三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤Ⅰ相反应氧化、还原、水解Ⅱ相反应结合2021/3/29星期一23（三）转归

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，强度改变2021/3/29星期一24代谢I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂

亲水

排泄2021/3/29星期一25（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶

AChECOMTMAO非专一性酶

肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。2021/3/29星期一26CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D62021/3/29星期一27（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低2.个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制

2021/3/29星期一28药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)

能够减弱酶活性的药物自身诱导作用

2021/3/29星期一29四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏排泄

三种方式：肾小球滤过(glomerularfilt-ration)肾小管主动分泌(activetubulesecretion)

竞争性抑制

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

2021/3/29星期一30肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌2021/3/29星期一31

弱酸性药物

弱碱性药物

乙酰水杨酸

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2021/3/29星期一322.胆汁排泄（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等2021/3/29星期一33胆汁排泄肝肠循环2021/3/29星期一342.3药物代谢动力学的

一些基本概念2021/3/29星期一35一、药物浓度-时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecurve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。

2021/3/29星期一36中毒浓度血药浓度（%）2（Tmax）有效浓度时间（T）164387059（Cmax）2021/3/29星期一37时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药2021/3/29星期一38时间（h）AUC曲线下面积Areaundercurve血药浓度（%）2021/3/29星期一39二、药物的转运速率与药物消除动力学1.被动转运速率积分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS•=kCdCdtlogCt=

k2.303t+logC02021/3/29星期一40血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.303一级动力学的时量曲线2021/3/29星期一41一级消除动力学

(Firstordereliminationkinetics

)

体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除。

2021/3/29星期一42

一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余2021/3/29星期一432.主动转运速率=dCdtKm+CVmax

•C当Km＞＞C时，则•CVmaxdCdt=Km当C

＞＞Km时，则dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt2021/3/29星期一44血药浓度C0213t40t0血药浓度logC零级动力学的时量曲线2021/3/29星期一45

指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。

零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)2021/3/29星期一46

零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，与C0值有关，(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足0.5

Cok

t1/2=2021/3/29星期一47

一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物

t1/2

=0.5C0/k

三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=

k2.303t+logC0Ct=C0-kt2021/3/29星期一48每隔一个t1/2药物在体消除的量

每隔一个t1/2

给药C0

,药物在体内累积量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]2021/3/29星期一49半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量2021/3/29星期一50时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5

94972021/3/29星期一51四、房室概念和房室模型2021/3/29星期一52五、表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)2021/3/29星期一53

判断药物在内体的分布状况：

Vd=4L血浆容积Vd=20L细胞外液Vd=40L细胞内、外液Vd=100L集中分布于某一器官血浆4L细胞间液20L细胞内液40L2021/3/29星期一54六、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=A/AUC2021/3/29星期一55七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（

CSS）。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算：

4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等：R=ASS•k（ASS=CSS•Vd）

τ

AUC（单剂量）

CSS=2021/3/29星期一56多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔时间为τ：D/τ=CSS•Vd•K=CSS•Vd•

0.693/t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS，可首次剂量加倍（loadingdose）。2021/3/29星期一572021/3/29星期一582021/3/29星期一592021/3/29星期一602021/3/29星期一61常见的药物代谢酶

与临床合理用药2021/3/29星期一62氧化代谢酶CYP1A2茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A22021/3/29星期一63CYP1A2底物茶碱氯氮平米帕明咖啡因对乙酰氨基芬2021/3/29星期一64CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸2021/3/29星期一65氧化代谢酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羟基布洛芬甲苯磺丁脲4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C92021/3/29星期一66CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬酸布洛芬氯诺昔康诱导剂：利福平抑制剂：奥美拉唑2021/3/29星期一67氧化代谢酶CYP2C19奥美拉唑4-羟基