《药物设计学》复习题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药品设计学》复习题一、名词解释1.ADMET2.受体3.酶4.Mee-tooDrug5.生物电子等排体6.过渡态类似物克制剂7.QSAR8.高内涵筛选技术9.多底物类似物10.占领学说11.第三信使12.诱导契合学说13.组合化学14.同源蛋白15.模板定位法16.表观分布容积二、简答题1.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。2.简述酶的激活方式。3.简述以核酸为靶点的药品设计类别。4.简述反向化学基因组学的定义及其研究办法。5.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的办法有哪些？ 6.简述前药设计的目的。7.基于片段的药品设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8.简述药品研发失败率较高的因素。9.能够从哪些方面考虑进行专利边沿的创新药品设计？10.引发药品毒性的因素有哪些？11.试述蛋白质在信号转导功效中的变化。12.在前药设计时普通应考虑哪些因素？13.试述钙离子成为胞内信使的基础。14.试述基于类药性的药品设计方略。三、叙述题1、有的知识，叙述先导化合物发现的预测办法。2、叙述下列化合物的设计原理和特点（1）（2）3、根据已有的知识，叙述从片段到先导化合物的设计办法并解释各类办法的原理。滨州医学院继续教育学院课程考试《药品设计学》复习题答案一、名词解释1.ADMET药品的吸取、分布、代谢、排谢、毒性2.受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周边环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反映或药理效应。3.酶是由活体细胞分泌，对其特异底物含有高效催化作用的蛋白质。4.Mee-tooDrug将已知药品的化学构造作局部变化，含有相似的药理作用，药品构造不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。5.生物电子等排体指含有相似价电子数，并且含有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。6.过渡态类似物克制剂酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶能够减少这种能量壁垒，使反映速率提高。过渡态类似物克制剂是一类特异的竞争性克制剂，其构造类似于反映中不稳定过渡态的底物部分。7.QSAR一种借助分子的理化性质参数或构造参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子互相作用、有机小分子在生物体内吸取、分布、代谢、排泄、毒性等生理有关性质的办法。8.高内涵筛选技术在保持细胞构造和功效完整性的前提下，尽量同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量有关信息，拟定其生物活性和潜在毒性。9.多底物类似物模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的构造，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。10.占领学说认为药理效应与受体被药品结合的数量成正比，并且这种结合是可逆的，其剂量和效应的关系符合质量作用定律。11.第三信使又称为DNA结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。12.诱导契合学说当药品与受体接触时，由于分子间的多个键力，诱导受体作用部位的构象可逆性变化，以与药品更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性变化，于是影响相邻部位酶的活性变化或生化反映，从而产生对应的药理效应。13.组合化学是运用某些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及多个各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的办法，系统地重复以共价键装配成不同的组合，构建含有构造多样性的化合物库。用敏捷、快速的分子生物学检测办法，筛选其活性，发现最含有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其构造，批量合成，并进一步评价其药理活性。14.同源蛋白由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质，同源蛋白在进化过程中保持着构造保守性，即蛋白质的同源性。15.模板定位法指在受体活性部位用模板构建出一种形状互补的图形骨架，然后再根据其它性质如静电、疏水性和氢键性质，把图形骨架转化为一种个具体分子。16.表观分布容积指同一时间内药品在机体的总量与血浆中药品浓度的比例常数。二、简答题1、简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。1）配体与生物大分子结合后，许多NMR参数(化学位移δ)会发生变化，通过检测并分析这些数据，能够来鉴定配体与否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。2）分类检测配体的筛选LDBS检测受体的筛选TDBS2、简述酶的激活方式。1）酶原的激活即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程；2）酶的变构激活其它物质对酶引发的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加紧反映速度，则为变构激活效应；3）酶的共价修饰激活与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而变化酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。3、简述以核酸为靶点的药品设计类别。1）基于核酸代谢机理的药品设计2）基于核酸序列构造的药品设计3）基于DNA双链构造的药品设计4）基于RNA三维构造的药品设计4、 简述反向化学基因组学的定义及其研究办法。1）大范畴、多品种的随机筛选发现先导化合物；2）通过主题库的筛选发现先导化合物；3）基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物；4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。5、 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的办法有哪些？1）大范畴、多品种的随机筛选发现先导化合物；2）通过主题库的筛选发现先导化合物；3）基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物；4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。6、试述前药设计的目的。1）通过化学构造修饰，变化药品（或先导化合物）的物理化学性质，以改善药品在生物体内吸取、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物运用度；2）提高药品的稳定性和溶解度，延长作用时间；3）提高药品对靶部位作用的选择性，去除或减少毒副作用；4）改善药品的不良气味。7、基于片段的药品设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？1）片段库三因素：库容量(1000~10000)、化学构造多样性、类药性2）片段类药性三原则(RO3)：分子量<300(160~250)、氢键供体或受体数目≤3、脂水分派系数logP≤33）避免含有不合理的基团且易于衍生化。8、简述药品研发失败率较高的因素。1）商业性；2）动物实验毒性过大；3）药效不够；4）人体副作用过大；5）药品ADMET性质不佳。9、 能够从哪些方面考虑进行专利边沿的创新药品设计？1）对化合物的局部化学构造进行改造2）变化化合物的元素构成3）分析总构造效关系，充足运用拼合原理4）重视手性药品开发与研究10、引发药品毒性的因素有哪些？1）靶标毒性2）脱靶效应3）活性代谢物4）氧化应激11、试述蛋白质在信号转导功效中的变化。1）由基因转录调节引发的蛋白质合成数量的增减；2）蛋白质构型的变化，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。12、在前药设计时普通应考虑哪些因素？1）原药与载体的键和部位在体内经酶或非酶反映可被裂解。2）前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简朴易行。3）载体分子应无毒性或无生理活性，且便宜易得。4）前药应当在体内能定量地转化成原药，并且有足够快的反映动力学。13、述钙离子成为胞内信使的基础。1）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大；2）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合。14、述基于类药性的药品设计方略。1）早期开展类药性评价，在药品研发早期阶段就主动开展类药性评价；2）快速类药性评价以及构造-性质关系分析，测量办法规定高通量、样品用量少、成本低和速度快等；3）并行-循环优化方略，即先导化合物的生物活性、类药性评价及对应的构造修饰应同时进行。三、叙述题1、有的知识，叙述先导化合物发现的预测办法。（1）非类药化合物剔除法（2分）。非类药特性：1）分子中存在“非类药”元素，如过渡金属元素；2）相对分子质量不大于100或不不大于1000；3）碳原子总数不大于3；4）分子中无氮原子、氧原子或硫原子；5）分子中存在一种或多个预先拟定的毒性或反映活性子构造。（2）Lipinski规则：口服吸取好的药品，满足1）分子量不大于500(5*100)2）氢键供体数目不大于5(5*1)3）氢键受体数目不大于10(5*2)4）LogP不大于5(5*1)（3）分子水溶性预测：1）水溶性是药品透过生物膜，进入血液循环的确保。2）85%的药品其logS在-1至-5之间(应当在这个范畴内)。2、叙述下列化合物的设计原理和特点（1）原理：前药原理特点：将泼尼松龙21位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，溶解度提高，可作注射剂注射用，在体内酯被快速水解成泼尼松龙而发挥作用。（2）原理：孪药原理特点：两分子胆碱酯酶克制剂他克林经七个亚甲基相连接，活性增强。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内。3、根据已有的知识，叙述从片段到先导化合物的设计办法并解释各类办法的原理。（1