第二章 新药开发研究与新药临床2009

临床药理学ClinicalPharmacology（第二章）新药开发研究与新药临床试验规范山西医科大学药理学教研室

新药开发研究与新药临床试验规范第一节新药研究开发的基本过程

第二节临床试验规范第三节新药临床试验简介第四节临床试验基本要求与原则第二章第一节新药研究开发的基本过程

一、新药的基本概念和分类新药：《中华人民共和国药品管理法》规定，指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证、老药组成的新的复方制剂，亦按新药管理。分类：中药、化学药品、生物制品二、新药研究开发的基本过程

（一）、临床前研究（二）、申请临床试验

（三）、临床试验（四）、申请生产

（一）、临床前研究

包括：药学研究、药理学研究、主要药效学研究、一般药理学研究、药动学研究、毒理学研究。

药品临床前试验管理规范《药品非临床研究质量管理规范（GLP-goodlaboratorypractice）》：是对从事（药物、农药、化妆品、食品添加剂等）非临床试验研究的规划设计、执行实施、管理监督、记录、包括实验室组织管理、工作方法和有关条件等所提出的法规性文件。临床前研究（二）、申请临床试验

1、研制单位必须向省级药品监督管理部门提出申请，按不同类型新药的要求报送临床前研究有关资料。

2、省级药品监督管理部门组织药品评审专家进行初审，并上报国家药品监督管理局进行复审。

3、国家药品监督管理局批准其临床研究后，新药必须在国家药品监督管理局确定的新药临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准后进行临床研究。未经国家药品监督管理局批准的新药一律不准进行人体试验研究三、临床试验

新药临床试验分为：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期试验：（详见后）

四、申请生产新药一般在完成Ⅲ期临床试验后，经国家药品监督管理局批准，发给新药证书。有《药品生产企业许可证》并符合国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（GMP：goodmanufacturingpractice）相关要求的企业或车间，可同时发给批准文号，取得批准文号的单位可生产新药。

第二节临床试验规范

一、临床试验规范的基本概念二、WHO的GCP指导原则三、赫而辛基宣言的基本原则四、实施GCP的基本条件

一、临床试验规范的基本概念药品临床试验规范（goodclinicalpractice，GCP）：

为确保受试者的权益与隐私得到保护，为保证新药临床研究的合理性、科学性、准确性和可靠性，对新药做出确切的评价而制订出的有关规定或法规。

GCP是被国际公认的以人为试验对象的临床试验标准，我国的GCP称为“中国药物临床试验管理规范”。实施GCP的目的：1、用赫而辛基宣言原则指导医生进行人体生物医学试验，确保受试者的权益与隐私得到保护。2、确保新药临床试验研究结果数据可信。对新药安全性、有效性做出正确评价，使合格的药品上市，确保人民用药安全有效。二、WHO的GCP指导原则前言专业术语名词解释1、

临床试验的准备与必要条件2、

临床试验方案3、

受试者的保护4、

临床试验研究人员的职责5、

申报主办者的职责6、

监视员7、

安全性监察8、

记录保存与数据处理9、

统计与分析10、对试验药品的管理与责任11、药物权威管理当局的作用12、进行临床试验的质量保证13、有关多中心试验的考虑二、WHO的GCP指导原则三、赫而辛基宣言的基本原则

1964年7月提出，以后不断修改，基本原则12条：1、涉及人体的生物医学研究，必须符合公认的科学原则并应以充分的实验室与动物实验及全面了解有关科学文献为基础。2、每项涉及人体的试验，其试验步骤的设计与实施应在试验方案（protocol）中明确阐明。该试验方案应报送给特别指定的，与研究者及主办者无关的委员会供其考虑评论和指导。这个独立的委员会与试验所在国的法律和规定保持一致。基本原则1-2条：基本原则3-4条：

3、涉及人体的生物医学研究仅能由具有学术资格的人员进行并有合格的临床医师指导。必须由有医学资格的人员对受试者负责，即使该受试者已给予了本人的同意书。4、只有当试验目的的重要性不亚于对受试者的潜在风险，涉及人体的生物医学研究才能合法进行。

基本原则5-6条：

5、每项涉及人体的生物医学研究应事先谨慎评估其对受试者及其它人预期利益及可能风险，对此进行比较权衡。对受试者利益的关注必须永远置于对科学与社会利益的关注之上。6、受试者保护其完整性的权利必须受到尊重。应注意尊重受试者的隐私，最大限度地较少试验对受试者身体、精神和人格的影响。

基本原则7-8条：

7、

除非医师确信试验的危险性可以预见，否则应拒绝参加涉及人体的研究项目。医师如发现试验的危险性超过预期利益，应停止试验。8、在发表研究结果时，医师有责任确保研究结果的准确性。与本宣言原则不符合的试验结果则不应受理，不予发表。

基本原则9-10条：

9、任何人体研究，每位候选的受试者均应被恰当地告知有关本项研究的目的、方法、预期利益、潜在危险及可能要承受的不适。并被告知有权退出试验，且可随时自由撤销统一参加的同意书。之后，医师应获得受试者自愿给予的知情同意，最好是书面的。10、当医师在为研究项目获取知情同意书时应特别注意受试者是否处于一种非独立的从属关系之下，或可能是在胁迫下同意的。在此情况下，知情同意书应由不参加本项试验并与其完全无关的医师来获取。

基本原则11-12条：

11、当受试者无法律资格时，应依照国家法律，从其法定监护人处取得知情同意书。如受试者身体或精神不健全或因未成年而不能取得其本人知情同意书时，根据国家法律，允许对其有责任的亲属代替受试者给予知情同意书。如果未成年儿童实际上能够作出同意，该同意书必须附有其法定监护人的同意书。12、研究方案中必须有已顾及道德方面考虑的说明，并应表明该方案符合本宣言的原则。

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人的知情同意书4、制定符合GCP要求的临床试验方案5、建立标准化的标准操作程序6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系1、选择合格的临床试验单位和研究人员研究负责人所在单位应为临床药理基地。研究者必须通过资格审查。2、建立各单位的伦理委员会至少有5人组成，医学专业人员、法律专家、非医务人员组成的独立组织。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。四、实施GCP的基本条件3、试验前获得病人的知情同意书Informedconsent是每位受试者表示自愿参加试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验的性质、试验目的、可能的受益和危险、受试者的权利和义务。知情同意书上必须有受试者或其合法代表和执行知情同意过程的研究者或其合法代表的签字并注明日期。四、实施GCP的基本条件Ⅰ期临床试验：在国内外普遍实行了请健康志愿受试者在知情同意书上签名；Ⅱ期及其Ⅲ和Ⅳ期：国际上已接受了在某些情况下无法获得受试者的书面知情同意书这一事实。但国际上总的趋势是必须获得书面知情同意书。4、制定符合GCP要求的临床试验方案Protocol为临床试验的主要文件，也可作为试验合同。内容包括试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，统计学考虑、试验执行和完成的条件。四、实施GCP的基本条件5、建立标准化的标准操作程序标准操作程序（standardoperatingprocedure，SOP）为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。病情判断标准、疗效评价方法及标准、病情观察表格、使用的仪器及其调试、数据的收集和处理方法等。使操作程序化、规范化、标准化，确保测定、试验结果准确无误。四、实施GCP的基本条件6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系四、实施GCP的基本条件第三节

各期临床试验简介

一、Ⅰ期临床试验

Ⅰ期临床试验的内容：药物耐受性试验（tolerancetest）和药动学研究。目的：在健康自愿者中研究人体对药物的耐受程度，通过药动学研究了解药物在人体内的吸收、分布、消除等情况，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅰ试验前的准备：①必须获得药品监督部门批准进行临床试验的批文，药检部门对准备用于人体试验的该批新药的质量检验合格证明。②研究者应详细阅读全部临床前研究资料，并负责制定Ⅰ期临床试验方案。③参加研究的医师和有关医务人员应详细阅读临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究内容与要求。

1、耐受性试验试验分组：初试最小剂量到最大剂量之间分若干组。每组6～8人。不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。以18～50岁为宜，男女例数最好相等初试剂量：谨慎，视药物的性质、类似药物剂量等而异。一般可从1％LD50开始，或ED50的1/10～1/3，或狗、猴的最大耐受量的1/5～1/3。最大试验剂量的确定：可采用同类药临床单次治疗量。当对待剂量组仍无不良反应时，试验即可结束；当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。应选择健康志愿者，特殊病证可选轻型患者。健康状况须经健康检查，除一般体格检查外，尚要做血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，并应均属正常。要注意排除有药物、食物过敏史者。对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。1、耐受性试验2、药动学试验

受试者人数：20－30人，可与耐受性试验结合进行；质控要求：检测方法应灵敏度精、专属性强、回收率高和重现性好；总结要求：应求出药动学参数包括：T1/2β、Vd、Cl、AUC、Cmax、Css、Tmax；研究计划与实施流程：可与耐受性试验结合进行，例如某药最小耐受量估算为50mg，同类药物临床剂量范围为100～300mg，常用剂量为200mg。则该药最大耐受量初步定为500mg。耐受性试验剂量分组设5组，如50mg、100mg、200mg、300mg和500mg。药动学研究可与其中的100mg、200mg和300mg三个剂量组结合进行。耐受性试验与药动学研究均需进行单次给药与连续给药7天的试验。若为口服片剂，需观察空腹或饭后给药对吸收的影响。质控要求：检测方法应灵敏度精、专属性强、回收率高和重现性好。①灵敏度：以mg／m1或µg／ml表示，要求测出3—5个半衰期后血药浓度，或能检测出1/10Cmax浓度，并提供标准曲线及其制备方法，灵敏度应在标准曲线直线范围内。②专属性：即特异性，需证明所测药物为原形药或其代谢产物。③回收率：应不低于70%(含高、中、低三种剂量测定结果)且重复性好。④重现性：用CV％表示，为药物加入生物样品中后经反复测定的变异系数。要求在实际所用标准曲线浓度范围内，日间、日内变异系数应小于10％(含高、中、低三种剂量的测定结果)，日内变异系数争取达到5％以内。总结要求：①应提供每名受试者各时间血药浓度测定数据及经计算机拟合的血药浓度-时间曲线。②应提供在一定时限内符合要求的尿中浓度测定结果与每个时间段内尿中排出量；计算一定时限内尿中排出量占给药量的百分率。③应求出药动学参数包括T1/2β、Vd、Cl、AUC、Cmax、Css、Tmax等。④应详细说明所用测试方法及实验条件，如用色谱法测定，应给出色谱条件，并提供标准曲线与灵敏度以及对方法专属性、回收率与重现性的考核结果。⑤应在书面总结中对所得的药动学参数作出分析。二、Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验(phaseⅡ，clinicaltrial)：为随机双盲法对照临床试验，在随机对照条件下详细观察研究药物的疗效、适应证、不良反应。即主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。影响临床试验结果的因素

①病人的个体差异和疾病本身的变异性。②试验期间患者的合并证或用其它药物。

③患者的心理因素和研究者的主观倾向。患者的心理或多或少受广告、医生权威性、周围环境等因素的影响。影响药物作用的因素如下：

Whenapatientisgivenadrugtheresponsesaretheresultantofnumerousfactors:

★

Thepharmacodynamiceffectofthedrug.★

Thepharmacokineticsofthedruganditsmodificationintheindividualduetogeneticfactors,disease,otherdrug.★

Thephysiologicalstateoftheend-organ.★

Theactofmedication:routeofadministration,withorwithoutinvolvementofdoctor.★

Whatthedoctorhastoldthepatient.★

Thepatient’spastexperienceofdoctors.★

Thepatient’smood,personality,attitudesandbeliefs.★

Thepatient’sestimateofwhathasbeenreceivedandofwhatoughttohappenasaresult.★

Thesocialenvironment.★

Thedoctor’sfame,settingandbackground,personality,attitudesandbeliefs二、Ⅱ期临床试验鉴于此新药Ⅱ期临床药理学研究要求非常严格，要求试验设计严谨、科学、考虑周密。具体讲：试验前必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医师共同拟订周密细致的试验计划，计划的内容主要为临床试验的各项技术标准、各项工作的时间进度和要求等。具体内容有：药品介绍、试验目的、试验设计、入选病例标准、病例淘汰标准、对照组设置、盲法和随机方法、剂量、疗程和给药方法、疗效评价标准、不良反应评定标准、耐受性评价、记录要求和各指标记录表格、研究结果统计处理方法、保密、知情同意书，研究人员、指导者、研制单位签字等。二、Ⅱ期临床试验因此新药Ⅱ期临床药理学研究有四个基本原则：代表性(representativeness)合理性(rationality)随机性(randomization)重复性(replication)。二、Ⅱ期临床试验代表性：指受试对象的确定，应符合统计学中样本抽样符合总体的原则。入选的病人在该药的适应证等方面如病情轻重上应具有代表性。合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。如在试验中任意取舍病例是不合理的，应按预先制定的入选和淘汰标准执行。试验应设阳性药物对照组、安慰剂组等。新药Ⅱ期临床药理学研究的四个基本原则随机性：随机的目的是保证试验各组的均匀性、可比性。即将病人随机均匀地分配到各试验组，避免试验者主观倾向等因素的影响。随机并非随意，常用的随机方法有：单纯随机法、均衡随机和均衡顺序随机。单纯随机法：常用者为数字表法，即预先规定各组病人的数码，将病人按照就诊出现的顺序数码分配。

新药Ⅱ期临床药理学研究的四个基本原则重复性：要求试验结果准确可靠，经得起重复验证。这就要求在试验时尽量克服各种主、客观误差，设计时要注意排除偏因(bias)。偏因就是系统误差，例如病例分配时有分配不均匀误差；询问病情和病人回答时有主观误差；试验先后、检查先后都可发生顺序误差；观察指标的检测有技术误差；对指标变化作出解释时可有判断误差；环境、气候等都可造成条件误差。没有可重复性的试验结果与结论毫无价值。

新药Ⅱ期临床药理学研究的四个基本原则保证此四个基本原则基本要求：

1、本期观察的病例数不少于100对。2、试验应另设对照组（安慰剂对照组、阳性药物对照组）。3、受试者应以住院病人为主。4、药物剂量可根据Ⅰ期临床试验结果而定。三、Ⅲ期临床试验在Ⅱ期临床试验的基础上扩大临床试验，为扩大的多中心临床试验，在多中心较大范围内进行药物评价，试验单位不少于3个，新药受试者病例≥300例，其它要求与Ⅱ期临床试验相同。Ⅳ期临床试验又称上市后临床试验，为Ⅲ期临床试验的继续，即进一步扩大临床试验范围，其内容包括：①进一步扩大临床试验，对适应证进行开发试验，以对药物作出更可靠的评价。四、Ⅳ期临床试验

②扩大临床应用范围，补充临床试验：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验对象一般不包括小儿、孕妇、老人，及肝肾等器官功能障碍者，此期在药物安全性、有效性基本肯定的基础上对这些人群进行用药评价。四、Ⅳ期临床试验

Ⅳ期临床试验③

-④

③

不良反应监测：对一些发生率低的不良反应在本期有可能被发现。④发现新药的更多药理作用、作用特点、适应证、潜在的治疗作用、罕见的不良反应等。此期发现的不良反应、适应证及根据此期试验改变用药方案的情况见教本65页。第四节临床试验基本要求与原则一、受试者有关问题1、病例选择：过宽影响试验结果，过严病例收集不足，因此应宽严适度。①根据专业要求定标准：受试者应有代表性，与该药的适应证相一致。病例选择应考虑到病情轻重、病程长短、并发症问题、年龄、性别、营养状态等问题。②根据统计学要求制定标准：提高病例分配的均匀性，减少分配差异，如限定年龄范围、病种、病情轻重程度等。试验质量高，差异小，所需的病例减少。一、受试者有关问题1、病例选择：过宽影响试验结果，过严病例收集不足，因此应宽严适度。①根据专业要求定标准：受试者应有代表性，与该药的适应证相一致。病例选择应考虑到病情轻重、病程长短、并发症问题、年龄、性别、营养状态等问题。②根据统计学要求制定标准：提高病例分配的均匀性，减少分配差异，如限定年龄范围、病种、病情轻重程度等。试验质量高，差异小，所需的病例减少。第四节临床试验基本要求与原则2、病例淘汰：试验前制定好淘汰标准，不可任意取舍。淘汰标准因病种和药物等有关特点而异。较共性的淘汰标准有：对受试药过敏者；试验开始后发现诊断错误者、出院无法随访者、死亡者、不合作者。第四节临床试验基本要求与原则3、病人的依从性即合作性。试验中即使始终参加试验的病人也常出现：①忘记按规定用药。②病人自觉病情好转，擅自减量或停药。③病人缺乏信心加用其它药物。克服方法：加强病人的思想工作，使病人理解合作；加强监督，如通过药物血、尿浓度测定确保病人的依从性。4、病例数的估算：

二、临床评价有关问题临床评价主要有两个方面：1、新药的有效性2、新药的安全性1、疗效评价：①疗效评价按国家新药评审规定疗效分为痊愈、显效、有效和无效四级。个别病例难以评定疗效可列为“不能评价”。②评价指标应客观化、量化、