第1章2 药理学总论之药物代谢动力学

Pharmacology

药理学药物代谢动力学

江西医学院上饶分院药理教研室药动学过程简图：药物制剂药物颗粒崩解或释放胃肠道肝外周室（组织）中央室（血液）游离型蛋白结合型溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布组织储存体外第一节药物的体内过程

药物的体内过程指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化.●药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程●药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄

跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散）、主动转运和膜动转运。一药物的跨膜转运生物膜的基本结构：生物膜主要由蛋白质与磷脂质双分子层所组成。由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。不消耗ATP，不需要载体。(一)被动转运：

1简单扩散：指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。

影响药物简单扩散的最主要的理化特性就是药物的溶解性和解离性。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。

解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。非解离型药物的多少取决于药物的解离常数Ka和体液的pH值。pKa-解离常数的负对数。弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。改变溶液的pH值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。如弱酸性药物在pH值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。弱碱性药物与之相反，在pH值高的溶液中解离度小，容易被吸收。2滤过

又称水溶扩散，是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量<100（2）直径<膜孔（3）分子量<100的极性分子、O2、CO2等气体可通过（4）尿素、乙醇等也可通过。又称载体转运，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质－通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。特点：（1）需要载体，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例:葡萄糖红细胞,胆碱神经末梢3易化扩散:(二)主动转运又称逆流转运。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜运动。1胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收2胞吐（exocytosis）：又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。胞吐：腺体分泌，递质释放二药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。1消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收胃PH值范围窄（0.9~1.5），吸收面积小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收小肠是消化道吸收的主要部位理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散除口服外，有些药物可经舌下或直肠给药，而通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收。虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，可避免首过效应。对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如硝酸甘油、异丙肾上腺素可舌下给药。

2注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜静脉给药3呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收（2）3-10μm颗粒可达细支气管，<2μm可进入肺胞，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出4皮肤和粘膜吸收皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。（二）影响吸收的因素1药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2首关效应

口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，这种现象叫首关效应硝酸甘油（90％）氯丙嗪、阿司匹林、喷他左辛、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因3吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢推进性蠕动过快影响吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。三药物的分布和影响因素分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。影响因素：1与血浆蛋白结合:

血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度）①不能跨膜转运②不能被代谢或排泄③暂时无生物活性④结合率高，消除慢，维持时间长＋药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。磺胺→甲苯磺丁脲（游离型药物↑）2局部器官血流量(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡.(2)重分布:药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。例：硫喷妥钠脑脂肪

3组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：①碘甲状腺②钙骨骼③汞、砷肝、肾4体液的pH和药物的理化性质（1）细胞内pH7.0，细胞外pH7.4（2）弱酸性药主要分布在细胞外（3）弱碱性药主要分布在细胞内弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运。弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱碱性pH7.4弱酸性pH7.4弱酸性解离型pH7.0弱酸性非解离型5体内屏障(1)血脑屏障:是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织学组成：①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜③星形胶质细胞左、右侧脑室脉络丛—经室间孔→第三脑室—经中脑水管→第四脑室—经正中孔、外侧孔→蛛网膜下隙→蛛网膜粒→上矢状窦→窦汇→左右横窦→左右乙状窦→颈内静脉。(2)胎盘屏障由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别（2）一般药物均可进入。（3）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过（4）多因时间延长，药物进入的较少。（5）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。四药物的代谢药物的消除：药物的代谢和排泄。药物的代谢：药物在体内发生化学变化药物的排泄：药物及代谢物排出体外药物代谢的意义1灭活（inactivation）：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。2活化（activation）：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。3脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应第一相反应：氧化、还原、水解。第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如-OH，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。

1.第一相反应：即结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。2.第二相反应：药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。

（1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，催化的主要反应是向分子中加一个原子的氧。（一）药物代谢反应（二）肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体酶系氧化药物的过程（1）复合，（2）还原，（3）接受一分子氧（4）再接受电子还原，（5）氧化。4药物对肝微粒体酶系的影响（1）酶的诱导有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。①常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。②意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。③例如：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减（或疗效降低）.图：苯巴比妥加速双香豆素代谢（2）酶的抑制酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增强此现象称酶的抑制（enzymeinhibition）。①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。长期应用可产生积蓄中毒。③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.图：氯霉素抑制肝药酶氯霉素苯妥英五药物的排泄药物及其代谢产物经不同途径排出体外。机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）肾排泄肾是最重要的排泄器官。1滤过（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。2肾小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方式重吸收。（2）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌,延长青霉素在体内作用时间。（3）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。（二）胆汁排泄1许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。2有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。（三）乳汁排泄1属被动转运2乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。3