第5章 神经化学和神经药理学基础(一)

神经生物学10/24/20231第5章

神经化学与神经药理学基础

共同基础：突触和受体药物作用的胞内信息传递神经递质和调质的作用-------神经化学（neurochemistry）神经活动中化学物质释放和作用规律神经药理学（neuropharmacology）药物和内源性活性物质对神经系统的作用10/24/202325.1突触结构与传递5.1.1概述突触：一个神经元与另一个神经元、肌细胞、腺细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接触并形成特殊结构的功能接触部位。10/24/20233分类按接触部位轴突‑树突型轴突‑胞体型轴突‑轴突型胞体胞体型树突树突型按结构和机制化学性突触电突触

按照传递性质兴奋性突触抑制性突触10/24/202345.1.2电突触1.缝隙连接（gapjunction）

细胞间惟一能直接进行信息和物质交换的通道。由相邻细胞膜上的两个连接子（connexon）相互锚定而成。六个连接蛋白（connexin）排列成六角形，中央有一直径约1.5nm的孔形成了连接两细胞的亲水性孔道。10/24/20235在体内有较广泛的分布，发育期超过发育成熟后神经系统中主要存在于胶质细胞之间分子量低于1KD或直径小于1.5nm的物质可通过缝隙连接2.电突触的作用

功能意义：使神经元形成同步化活动低等动物防御反应对脑发育和成熟胶质细胞互换信息10/24/202365.1.3化学突触1.化学突触的解剖结构①突触前膜

7.5nm，递质、受体②突触间隙

20～30nm，粘多糖、糖蛋白、水解酶③突触后膜

受体、离子通道以轴突末梢释放特殊的化学物质来完成突触传递的方式10/24/202372.突触前膜（presynapticmembrane）

突触终扣（synapticbutton）致密突起（denseprojection）网格（grid）突触囊泡，突触小泡（synapticvesicle）信号整合区特征：大量突触囊泡10/24/202383.突触间隙(synapticcleft)

约20nm含电子致密物质10/24/202394.突触后膜（postsynapticmembrane）

含多种特异的蛋白质，主要是受体蛋白、通道蛋白，还有一些能分解神经递质使之失活的酶类。特征：颗粒和细丝10/24/2023105.1.4突触传递synaptictransmission①突触前神经元：电信号－→化学信号②突触间隙：化学物质－→突触后神经元③突触后神经元：化学信号－→电信号10/24/202311过程①Ca2+内流进入突触前膜②囊泡释放递质到突触间隙③递质作用于突触后膜受体，打开钠通道④递质激活突触后膜G蛋白偶联受体⑤⑥⑦递质作用于突触前膜受体或被突触前膜重摄入⑧递质被胶质细胞摄入⑨突触囊泡的形成⑩其它囊泡释放1.化学突触的传递过程和特点10/24/202312特点(1)单向传递(2)突触延搁（0.5ms）(3)总和(4)对内环境变化的敏感性(5)对某些药物敏感10/24/2023132.突触前膜去极化和Ca2＋的内流10/24/2023143.突触前递质释放以胞吐（exocytosis）的形式释放神经递质以胞吞（endocytosis）的方式进行再生Endocytosisandexocytosis10/24/202315神经递质在突触前细胞发生冲动（动作电位）时，钙离子通道负责将去极化转化成神经递质的释放。

兴奋-分泌耦合（excitation-secretioncoupling）10/24/2023164.量子释放与胞吐作用量子释放（quantalrelease）胞吐（exocytosis）①去极化②Ca2＋内流③泊靠④融合、卸货⑤胞饮、再填充量子释放的基础：一个囊泡，“最小包装”10/24/202317融合方式吻了就跑（kiss-and-run）全融合10/24/2023185.参与胞吐作用的相关蛋白（1）突触囊泡膜蛋白（2）突触前膜蛋白质（3）胞液中的蛋白质突触蛋白、突触小泡蛋白、突触结合蛋白、囊泡整合蛋白家族等突触融合蛋白、突触小体相关蛋白-25、生长相关蛋白-43等n-SecⅠ、N乙基马来酰亚胺敏感因子、可溶性NSF附着蛋白GAP-43(green)Synapsin10/24/2023195.1.5突触整合（synapticintegration）

Atypicalmammalianneuroninthecortexmaybeinsynapticcontactwith100-1000otherneurons兴奋性突触后电位(EPSP)抑制性突触后电位(IPSP)突触整合:神经元将各种传入冲动引起的突触后反应进行空间和时间的总和，最终决定是否输出动作电位的过程。10/24/202320突触整合（synapticintegration）：不是突触电位简单的代数和是突触处被激活的电导和离子流的对抗作用受突触电位在神经元树突分支上几何位置的影响是脑最基本功能活动的本质10/24/2023211.突触整合的简单形式总和时间总和空间总和2.突触整合的关键部位轴突始段（axoninitialsegment）即动作电位的触发区

轴突始段10/24/2023225.1.6突触可塑性（synapticplasticity）突触可塑性指化学性突触传递效能的改变

，包括突触传递增强和突触传递减弱两方面，表现为突触后膜上电反应的增强或减弱。TypicalLTPgraph,obtainedfromtheCA1regionofthehippocampus根据电反应持续时间：短时程突触可塑性长时程突触可塑性10/24/2023231.短时程突触可塑性突触前神经末梢受到一连串有效电刺激后，在短时间内（数十毫秒到数十分钟）突触前或突触后反应的增强或减弱。三种形式突触易化（synapticfacilitation）强直后增强（posttetanicpotentiation,PTP）突触抑制（synapticdepression）

10/24/2023242.长时程突触可塑性可以持续数小时乃至数周的突触活动的增强与抑制现象，分别被称为LTP和LTD。LTP(longtermpotentiation)：突触前末梢受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后电位持续性增强的现象。LTD（longtermdepression

）突触传递效应持续性下降的一种现象，小脑皮层是产生LTD的重要部位之一。10/24/2023255.2神经系统信号转导指神经递质、神经调质、激素、神经营养因子或细胞因子等细胞间信号转化为细胞内生物化学信号并产生后续神经细胞功能改变的过程。受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白），能够特异性地识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。10/24/202326受体的分类、命名及分子结构细胞膜受体环状受体七次跨膜α螺旋受体一次跨膜螺旋受体细胞内受体受体的基本特征1）饱和性2）特异性3）可逆性4）亲和性5）区域分布性10/24/2023271）环状受体,配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel）特征①由4～5个跨膜亚单位聚集，构成中央水相孔洞②每个亚单位一般具有2～4个由疏水氨基酸组成的跨膜α螺旋区段③每个亚单位都有一个较大的细胞外N端，上面有特异性配体结合的部位。10/24/2023282）七次跨膜α螺旋受体,2）七次跨膜α螺旋受体G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptor）蛇型受体（serpentinereceptor）七次跨膜α螺旋受体结构①一条肽链，7次跨膜；N端在膜外，糖修饰,亲水性氨基酸组成②跨膜部分为

螺旋结构，疏水③

C端在胞内，为与效应器偶联的部位或本身的效应部位特征10/24/202329G蛋白:能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节受体和各种效应器（酶、通道）之间的通过G蛋白偶联10/24/2023303）一次跨膜螺旋受体催化型受体（catalyticreceptor）酶偶联受体（enzymecoupledreceptor）一次跨膜螺旋受体结构全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构配体与受体结合后改变酶的活性由4部分组成：识别部位、跨膜结构催化部位、调节部位10/24/202331细胞内受体多为反式作用因子（trans-actingfactor）特征通常为400～1000个氨基酸残基四个区域：高度可变区，含25～603个氨基酸残基，具转录激活作用

DNA结合区，有66～68个氨基酸残基，富含半胱氨酸并有锌指结构

激素结合区，由220～250个氨基酸残基铰链区，短序列10/24/202332受体活性调节受体下调：数目减少和/或结合力降低与失敏

受体上调：数目增多和/或对配体的结合力增加

常见机制磷酸化和脱磷酸化作用G蛋白的调节酶促水解作用10/24/202333神经系统信号转导方式①直接激活离子通道受体②激活G蛋白偶联受体③激活酪氨酸激酶④作用于神经元胞质或核内受体10/24/2023345.2.3G蛋白与跨膜信号转导G蛋白:能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节10/24/2023351.G蛋白的特点及分类特点都是膜蛋白（不跨膜）都由三个不同的亚单位组成，βγ亚单位通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。

亚基:39—46kDa，有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在

亚单位。10/24/202336（1）当外环境中不存在受体的激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，α亚单位与GDP结合,形成G蛋白－GDP复合体。（2）当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放GDP,形成配体－受体－G蛋白复合体。（3）在镁离子存在的条件下，GDP为GTP所取代，使整个复合体解离为三部分;即受体，β