第三章中药制剂的检查-中药制剂分析

中药制剂分析第三章中药制剂的检查1、掌握重金属、砷盐的检查原理和方法。2、熟悉《中国药典》现行版制剂通则的检查项目及特殊杂质的检查原理。3、了解农药残留量的检查原理和方法。4、了解黄曲霉毒素的检查方法教学要求

制剂通则检查一般杂质检查特殊杂质检查微生物限度检查主要内容第一节中药制剂杂质检查杂质危害人体健康或影响药物质量的物质一、杂质的来源杂质分类一般杂质特殊杂质在自然界中分布较广泛，在多种药材的采集、收购、加工以及制剂的生产或贮存过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等在该制剂的生产和贮存过程中，根据其来源、生产工艺及药品的性质有可能引入的杂质一般杂质特殊杂质①由中药材原料中带入；②在生产制备过程中引入；③贮存过程中受外界条件的影响而使中药制剂的理化性质改变而产生。杂质来源途径二、杂质的限量检查1.杂质限量药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来表示2.限量检查规定一定限度，要求所检样品中某组分含量不超过此限度3.为何对中药制剂的杂质只进行限量检查？三、杂质限量计算方法1.杂质限量检查方法①与标准溶液进行对比②测定反应灵敏度2.杂质限量计算方法例1：标准铅溶液浓度计算

1mol的硝酸铅[Pb(NO3)2]的质量为331.2g，含铅（Pb）207.2g；称取硝酸铅0.160g配成1000ml贮备液，含Pb量为：贮备液依法稀释十倍后所得标准铅溶液的浓度为每1ml含10µg的Pb。例2：重金属限量计算进行检查时，如取供试品1.0g与标准铅溶液2.0ml制成的对照液比较，计算重金属限量。例3：标准铅溶液取样量计算

根据取供试品量及限量计算，如取供试品2.0g，依法检查，规定含重金属不得过百万分之五，应取标准铅溶液(10µgPb/ml)多少毫升？例4：供试品取样量计算如已知砷限量为百万分之一，取用标准砷溶液为2ml，标准砷溶液浓度0.000001g/ml，求供试品取样量（g）。①在正常生产和贮存过程中不可能引入；②含量甚微，对人体无不良影响；③认识尚不够。3.怎样看待药典中未规定检查的项目？第二节一般杂质检查方法2.

弱酸性条件下（pH=3～3.5）能与硫代乙酰胺生成不溶性硫化物而显色的金属离子有：Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+等；一、重金属检查法

1.

重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。3.

在碱性溶液中能与硫化钠作用生成不溶性硫化物而显色的有：Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+等金属离子。4.

在药品生产中遇到铅的机会较多，而且铅易积蓄中毒，故检查时以铅为代表。（一）基本原理①弱酸性条件下：

CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2S↑Pb2++H2S→PbS↓+2H+

②碱性条件下：

Pb2++S2-→PbS↓（二）检查方法：中国药典2005版规定重金属检查方法有四种。第一法：适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。

取两支纳氏比色管，甲管：标准铅溶液+醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml+水或各药品项下规定的溶剂稀释成25ml；乙管：供试品溶液25ml；甲管硫代乙酰胺试液各2ml→摇匀→放置2分钟→同置白纸上，自上向下透视→乙管中显出的颜色不得比甲管更深。乙管第二法：适用于供试品需灼烧破坏，取炽灼残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查。取炽灼残渣项下遗留的残渣→加硝酸0.5ml→蒸干至氧化氮蒸气除尽→放冷→加盐酸2ml→置水浴上蒸干→加水15ml→滴加氨试液至对酚酞指示液显中性→加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml→微热溶解→移置纳氏比色管中→加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂→置瓷皿中蒸干→加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml→水15ml→微热溶解→移置纳氏比色管中→加标准铅溶液一定量→用水稀释成25ml；以上两管溶液，照上述第一法检查。第三法：适用于检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属。甲管：标准铅溶液适量+氢氧化钠试液5ml+水

20ml+硫化钠试液5滴，摇匀；乙管：供试品适量+加氢氧化钠试液5ml+水20ml溶解→置纳氏比色管中+加硫化钠试液5滴，摇匀；

两管比较，乙管颜色不得比甲管深。第四法：适用于有色溶液或重金属限量低的品种。

用微孔滤膜过滤，使重金属硫化物沉淀富集成色斑后与一定量标准铅溶液获得的色斑进行比较检查。（1）方法灵敏度

标准铅液的用量以20µg（相当于标准铅溶液2ml）时加硫代乙酰胺试液后所显颜色最适合于目视法观察。（2）反应条件

硫代乙酰胺试液与重金属反应的最佳pH值是3.5，硫代乙酰胺试液加入量以2ml时呈色最深，最佳显色时间为2分钟。（3）供试液有颜色时的处理

供试品在加硫代乙酰胺试液以前如带色，可用稀焦糖液或加常用的指示剂调整标准溶液，使两者颜色一致。三、注意事项（4）其他离子的干扰①供试品中含有高铁盐，可加入抗坏血酸②使用盐酸超过1.0ml或使用氨试液超过2ml③供试品为铁盐注意事项（5）中药制剂中重金属检查的前处理将药品灼烧破坏，炽灼温度必须控制在500～600℃。（6）其他

①标准铅溶液临用前新配；玻璃仪器不得含铅。②硫化钠试液:分析纯硫化钠配制，棕色瓶中贮存1～2个月。③过滤，可加对酚酞呈微碱性的饱和醋酸铵溶液，温热后用直径较小的定量滤纸滤过，或者选用玻砂漏斗过滤。④供试品本身能生成不溶性硫化物时，可加入适当的掩蔽剂。注意事项1.基本原理：AsO33-+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2OAsH3+2HgBr2→2HBr+AsH(HgBr)2(黄色)AsH3+3HgBr2→3HBr3+As(HgBr)3(棕色)AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2++2H+→AsO33-+Sn4++H2OI2+Sn2+→2I-+Sn4+4I-+Zn2+→[ZnI4]2-Sn2++Zn→Sn+Zn2+二、砷盐检查法（一）古蔡法2.检查方法按《中国药典》2005年版3.注意事项（1）

方法灵敏度

：0.75µg（以As计），2ml

标准砷溶液；（2）

反应液的酸度及各种试液用量：2mol/L

盐酸，KI2.5%，SnC120.3%，锌粒2g；（3）

反应温度和时间：25～40℃，45分；

（4）锌粒：2mm左右粒径；（5）汞试纸：中速定量滤纸，新鲜制备；（6）醋酸铅棉花：除H2S；（7）砷盐检查前处理：①酸破坏法，②碱破坏法，③直接炭化法；（8）干扰物质：（9）其他：①所用仪器和试液，②同一套仪器，③标准砷溶液，④酸性氯化亚锡试液。

（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-DDC法）1.基本原理：二乙基二硫代氨基甲酸银二乙基二硫代氨基甲酸（简称Ag-DDC）（简称HDDC）2.检查方法：按《中国药典》2005年版2三、铁盐检查法（一）硫氰酸铵法：中国药典方法1.基本原理：

Fe3++6SCN-[Fe(SCN)6]3-

2.检查方法：按《中国药典》2005年版3.注意事项：（1）有机碱液的选择：三乙胺（2）反应的温度和时间：25～40℃，45分（1）方法灵敏度：Fe3+20～50µg/50ml（2）加入稀盐酸的目的和用量：①避免Fe3+水解；②避免醋酸盐、磷酸盐、砷酸盐等的干扰；③不能用硝酸；④稀盐酸用量以50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜。（3）加入过硫酸铵的目的①氧化供试品中的Fe2+成Fe3+；②防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。（4）光线和温度影响颜色的稳定性（5）其他离子的干扰注意事项（二）巯基醋酸法：英国药典规定铁盐检查法

1.基本原理：2.检查方法：按《英国药典》铁盐检查法操作3.注意事项：（1）需加入20%（g/ml）的枸橼酸溶液。（2）灵敏度较高，但试剂较贵。2Fe3++2HS·CH2COOH→2Fe2+++2H+

S－CH2COOHS－CH2COOHFe2++2HS·CH2COOH→Fe（S·CH2COOH）2+2H+Fe（S·CH2COOH）2[Fe（S·CH2COOH）2]2-+2H2O四、硫酸盐检查法1.基本原理：

SO42-+Ba2+→BaSO4↓（白色）2.检查方法：按《中国药典》2005年版二部附录硫酸盐检查法操作。3.注意事项（1）方法灵敏度:200～500µgSO42-/50ml（2）加入稀盐酸的目的和用量（3）检查时的温度：25～30℃（4）氯化钡试剂浓度：25%氯化钡溶液（5）供试液有颜色或不澄明时的处理（6）其他离子的干扰：硝酸干扰（7）标准K2SO4溶液浓度：0.1mgSO42-/ml五、氯化物检查法

1.基本原理：

C1-+Ag+→AgC1↓（白色）2.检查方法：《中国药典》2005年版一部附录3.注意事项（1）方法灵敏度：50～80µgC1-/50ml；（2）加入硝酸的目的和用量：（3）观察方法：5分，黑色背景，从上向下（4）温度对浑浊度的影响：30～40℃（5）供试液有颜色或不澄明时的处理（6）其他离子的干扰：硫氰酸盐、碘六、干燥失重测定法

1.干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量。2.水分：①必要的水分（结晶水或组成水分；②不必要的水分。①使药品含量降低，影响使用剂量；②引起药品水解或发霉变质，而使药品失效；③含水量可反映制剂生产工艺是否稳定，包装及贮存条件是否适宜等。3.为何需进行干燥失重或水分测定？（1）常压恒温干燥法①硅胶干燥法；（2