从循证医学证据看ACEI在高血压的应用曹广智

从循证医学证据看ACEI在高血压的应用

青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智2007《ESC/ESH高血压诊疗指南》强调对患者总心血管危险程度的评估。高血压病治疗的主要目的是最大限度地降低患者长期的心血管病的总风险高血病治疗的疗效依赖于血压的降低新指南制定了开始治疗的血压阈值和目标血压值的标准。

指南工作组主席Prof.G.Mancia2007年6月19日，2007版欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏学会（ESC）高血压指南在17届ESH年会上公布。高血压的治疗目标基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。治疗高血压及其可逆的危险因素。血压目标至少应低于140/90mmHg，如能耐受，全部高血压病人均可进一步降低血压水平。对高危/很高危患者（如伴有卒中、心梗、肾功能不全、蛋白尿）。血压目标至少低于130/80mmHg。对老年人，糖尿病和一般伴心血管病者SBP降至<140mmHg是困难的，联合治疗是必要的。为更易使血压达标，抗高血压治疗应在心血管损害发生前开始。2007《ESC/ESH高血压诊疗指南》依据FEVER研究提示，SBP≥140mmHg即开始抗高血压治疗。依据危险分层，高危/很高危病人应当药物治疗。当血压处于正常高值（130-139/85-89mmHg）时药物干预取决于危险水平。有无靶器官损害及伴随疾病，如冠心病、脑卒中、肾脏病、糖尿病、哮喘、周围血管病等。注意联合用药的相互作用。药物降低心血管危险的循证医学证据。患者长期治疗的经济承担能力。

抗高血压治疗应注意的问题高血压药物治疗的用药原则

1、利尿剂，β阻滞剂，钙拮抗剂，ACEI，ARB五类降压药物平衡对待，均可作为起始和维持治疗。但β阻滞剂尤其与利尿剂合用不适于代谢综合征或糖尿病高危者。2、对轻、中度高血压，任何药物开始治疗时应从小剂量开始，以减少副作用。3、尽量应用每日一次（T/P＞50%），作用持续24小时的长效药物。4、合理选择联合用药以达到最大的降压效应、最少的副作用。联合治疗可作为多数高血压患者的首选方法，尤其对心血管危险水平增高或显著增高者。单药与联合治疗的考虑为使血压达标，常用一种以上降压药，联合治疗耐受性好。如需要，初始治疗可用单药或小剂量两种药物联合。单药治疗用于轻型高血压伴低危/中危者。初始联合治疗用于2-3级或高危/很高危者。固定复方制剂可简化治疗程序，改善依从性。对两种药物联合治疗不达标的，可用3种或多种药物联合。降压是只是手段，降低心血管危险，减少靶器官损害，改善预后才是硬道理！高血压药物治疗的选择（ACEI适用更广泛的高血压人群）

新指南依据近年来的新证据提出了一些新的优先选择适应证：左室肥厚首选ACEI、ARB或CCB无症状性动脉硬化首选ACEI或CCB微量蛋白尿或肾功能减退首选ACEI或ARB合并青光眼的高血压首选β阻滞剂高血压药物治疗的选择（ACEI适用更广泛的高血压人群）噻嗪类利尿剂ACEIβ-受体阻滞剂ARBCCB(二氢吡啶类)CCB(维拉帕米和地尔硫卓)袢利尿剂心力衰竭√√√√√心肌梗死后√√√心绞痛√√√左心室功能失常√糖尿病肾病√√非糖尿病肾病√左心室肥大√√√颈动脉粥样硬化√√√蛋白尿或微白蛋白尿症√√房颤√√代谢综合征√√单纯收缩期高血压√√室上性心动过速√指南推荐的优化方案钙拮抗剂噻嗪类利尿剂β-受体阻滞剂α-受体阻滞剂ACEI（如雅施达）ARB实线表示在一般情况下优先考虑的联合方案，加框的药物是对照性试验证实有益的药物血管紧张素系统血管紧张素原肾素AngIAngII血管收缩交感活性增强+ACE(酶)缓激肽系统激肽激肽原缓激肽内皮前列腺素NO

血小板聚集

平滑肌细胞分裂血管舒张失活肽++ACE抑制剂作用FGFPDGFACE抑制剂的作用机制ACEI在高血压的应用ACEI能安全有效地降低血压，是目前应用最多的高血压治疗药物之一。其对降低高血压患者心力衰竭发生率及病死率、延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展尤其有蛋白尿时特别有效。ACEI在高血压的应用ACEI单药治疗，大约60～70%原发性高血压人有效。大多1小时内出现降压效应，但可能需要几天甚至几周才能达到最大降压效应，限盐或加用利尿剂可增加ACEI的效应。ACEI可用于轻、中度及严重的原发性高血压人，对中、重度高血压常需联合用药。ACEI对老年性高血压治疗效果较好，无体位性低血压，血压下降的同时，能重新恢复脑血流自动调节而能保持脑组织。ACEI应用的临床优点ACEI对中枢神经和植物神经功能没有影响，亦不影响性功能。与其它直接血管扩张剂不同，ACEI产生降压效应并无反射性心动过速。ACEI能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症。ACEI对代谢亦无影响，血钾稳定，尿酸可能下降，血脂无明显改变。对冠心病及血管性损害的危险因素的影响是有利的。ACEI可减少胰岛素抵抗并对糖代谢有益。对下列伴随疾病的病人可以安全使用：①哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病；②周围血管疾病，包括雷诺现象；③抑郁；④糖尿病。常用的ACEI各种ACEI等效剂量如下：卡托普利50mg＝依那普利10mg，苯那普利7.5mg，培哚普利4mg，西拉普利2.5mg，奎那普利15mg，雷米普利2.5mg，螺普利6mg，福辛普利15mg。ACTSTUDY(美国社区降压研究）Antihypertensiveutilityofperindoprilinalarge,generalpractice-basedClinicalTrialTheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004降压效果明显组I：用雅施达4mg/日降压效果明显，12周一直使用雅施达4mg/日的病人组II：用雅施达4mg/日降压效果不明显，6周后加量至雅施达8mg/日的病人两组患者的血压降幅在第6周和12周时与基线相比均有显著差异。TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004组I组II血压控制率与降压达标率高降压达标率（<130/85mmHg)血压控制率（<140/90mmHg)%%TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004其他降压药物无效时，疗效依然显著ACEIß-blockerCCBDiureticsARB

-blockerTheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004mmHg结果治疗1年后，80%的患者血压得到有效控制:65%的患者可用4mg/天控制血压11%的患者可用8mg/天控制血压共获得47,253例患者的有效数据。46,799例完成一年治疗，其中37,943例患者雅施达单药控制满意（控制满意率达80.3%）BritishJournalofClinicalPharmacology1998;46:63-70小结对各种类型高血压患者均有效(新诊断的、其他药物疗效不佳的…)即使其他降压药物无效或患者不耐受，换用雅施达后仍可有效降压单药治疗达标率和控制率高疗效随剂量增加TheJournalClinicalHypertensionVol6,No.12004B.Dahlof(Co-chair),P.Sever(Co-chair),N.Poulter(Secretary)H.Wedel(Statistician),G.Beevers,M.Caulfield,R.CollinsS.Kjeldsen,A.Kristinsson,J.Mehlsen,G.McInnes,M.NieminenE.O’Brien,J.Östergren,onbehalfoftheASCOTInvestigatorsASCOT所有入选患者均有高血压和3个以上冠心病危险因素Patientswithriskfactor(%)0102030405060708090100高血压年龄≥55岁男性蛋白尿或微白蛋白尿吸烟CHD家族史血浆TC:HDL-C≥62型糖尿病确定ECG异常左室肥厚既往脑血管事件周围血管疾病847761302724241413116ASCOT患者危险因素100ASCOT研究流程19,342人接受降压治疗研究结束时，85人因随访不规律被排除9,639人分配接受氨氯地平培哚普利9,618人分配接受阿替洛尔苄氟噻嗪121人信息不完整 81人最后一次随访仍生存 24人经同意退出 16人失访171人信息不完整 102最后一次随访仍生存 36人经同意退出 33人失访9639人用于主要终点ITT人群评价9,518人有完整资料(8,780人生存738人死亡)9618人用于主要终点ITT人群评价9,447有完整资料

(8,627人生存820人死亡)随机19,257人VALUE研究失访90例ALLHAT研究结束时953例患者主要资料不明收缩压和舒张压mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔±苄氟噻嗪

氨氯地平±培哚普利137.7136.179.277.4平均差异1.9Lastvisit平均差异2.7SBPDBP163.9164.194.894.5氨氯地平治疗同时接受雅施达的患者比例ASCOT结果优化的方案挽救生命DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.氨氯地平

雅施达VS阿替洛尔

苄氟噻嗪n=19,257，治疗前平均血压=164/95mmHg结论在所有心血管终点，全因死亡率和新发糖尿病方面，氨氯地平

培哚普利治疗优于阿替洛尔

苄氟噻嗪治疗。对大多数患者，氨氯地平

培哚普利治疗优于阿替洛尔

苄氟噻嗪治疗。相比于既往标准降压不合并他汀药物治疗，氨氯地平

培哚普利合并阿托伐他汀可减少约50％冠脉事件和卒中。ASCOT的临床意义（一）ASCOT将对高血压治疗的指南和实践产生巨大影响，是具有里程碑意义的重大临床研究

“阻滞剂，随后合用噻嗪类利尿剂不再是所有高血压患者的一线治疗。从ASCOT结果引发的治疗策略变化将可能使成千上万患者获益”

---AdrianBrady GlasgowRoyalInfirmaryASCOT的临床意义（一）续在西方国家，约8百万人因高血压接受传统治疗根据ASCOT的结果，如果其中半数改用氨氯地平/雅施达，治疗5.5年，可以

100000心血管事件和血管重建术，

40000脑卒中，

35000心血管疾病死亡

90000新发糖尿病如果考虑另外8百万高血压患者未诊断，未治疗，ASCOT结果的获益可能再次倍增 ---ESCNews

ASCOT的临床意义（二）ASCOT是第一个在真正意义上比较新药阵营

（氨氯地平

雅施达）和传统药物组合（阿替洛尔

噻嗪类利尿剂），并充分显示对糖脂代谢无不良影响的新型抗高血压药物优于传统治疗药物。在ALLHAT,VALUE等试验中，因试验设计原因，阻断RAAS系统的药物（ACEI或ARB）不允许与CCB联合使用，ACEI（赖诺普利）/ARB（缬沙坦）为基础的治疗都未能达到试验预期的优势效果。动脉硬化冠心病ACS/心梗/中风

心衰左室功能不全左室重构内皮功能不全死亡ISIS-IV SAVEAIRE GISSI-3SMILE TRACEPREAMISOLVDpreventionSOLVDtreatmentV-HeFTI&IICONSENSUS雅施达-证据充分的ACEI

挽救生命的核心降压药HOPEQUIETEUROPAPEACEPROGRESS危险因素斑块破裂对11,140例2型糖尿病患者降压和强化降糖控制的

随机对照试验维也纳ESC年会（2007年9月1日-5日）公布百普乐（雅施达+钠催离）治疗+常规治疗(n=5569)常规治疗(n=5571)平均年龄（岁）6666血压（mmHg）145/81145/81高血压病史68%69%大血管疾病病史32%32%微血管疾病病史10%10%HbA1c浓度(%)7.57.5微白蛋白尿26%26%血压升高的患者人群ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.百普乐＋常规治疗治疗组(n=5569)常规治疗组(n=5571)降压药物75%75%ACE抑制剂43%43%口服降糖药物91%91%他汀类药物28%29%其他调脂药物9%8%阿司匹林44%44%其他抗血小板药物4%5%患者基线特征ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.雅施达是研究中惟一的ACEI0W3M6W1片百普乐=雅施达2mg+纳催离0.625mg3M研究组停用其他ACEI，以百普乐（雅施达+钠催离）代替百普乐1片/日百普乐1片/日安慰剂1片/日百普乐2片/日安慰剂2片/日对照组入选期双盲期ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40.3M后3M后百普乐组血压降低更显著Δ2.2mmHg(95%CI2.0-2.4);p<0.001Δ5.6mmHg(95%CI5.2-6.0);p<0.001舒张压收缩