医学遗传学绪论 完整版

从医学遗传学到遗传医学FromMedicalGeneticsToGeneticMedicine

微生物遗传学MicrobialGenetics植物遗传学BotanicalGenetics动物遗传学AnimalGenetics人类遗传学HumanGenetics医学遗传学MedicalGenetics

医学+遗传学=医学遗传学遗传学

GeneticsMedicalgenetics

includesstudiesoftheinheritanceofdisease,genemapping,themolecularmechanisms,diagnosis,treatment,andgeneticcounselingforhumangeneticdisorders.医学遗传学主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗和遗传咨询。染色体

chromosome

遗传物质

DNA

基因

gene二十世纪孕育了“基因世纪”“基因世纪”GregorMendel孟德尔定律（1865，1900）

植物杂交的试验ThomasH.Morgan染色体理论（1910

1926）

果蝇基因的染色体定位OswaldT.AveryDNA是遗传信息的载体（1944）

肺炎球菌细胞核提取物转化试验JamesD.Walson&.DNA双螺旋结构（1953）FrancisH.CrickAstructurefordeooxyribonucleicacidNature.1953;171:737.

遗传学发展史上具有划时代意义的事件徐道觉，蒋有兴

染色体分析技术（1952）

低渗制片法制备染色体等简悦威（YWKan）

分子诊断技术引入临床应用（1974）

血红蛋白病的产前诊断KaryB.MullisPCR技术（1985）

DNA扩增技术的发明徐立之（LCTsui

）等疾病基因的定位克隆（1986）

CF基因定位IHGSC

人类基因组计划（1990）

草图发表时间（2001-02-15）精细图发表时间（2004-10-21）

InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumInitialsequencingandanalysisofthehumangenome.

Nature.2001Feb15;409(6822):860-921.

InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumFinishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.

Nature.2004Oct21;431(7011):931-45.

CeleraGenomicsThesequenceofthehumangenome.

Science.2001Feb16;291(5507):1304-51.

IHGSC：美国、英国、日本、德国、法国和中国CeleraGenomics：美国一家私营测序公司人类基因组的基因总数

2001年以前估计：5-10万

2001估计：约3万个

只是线虫和果蝇的2倍

15000以上已知

最新估计：20,000-25,000（24,500）

基因及其编码的蛋白质：更复杂

提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性

GenemRNAProtein

Co/post-translationalprocessing

Alternativesplicing

mRNA1GenemRNA2mRNA3mRNA4mRNA5

OneGene,ManyProteinsProtein1Protein2Protein3Protein4Protein5Protein6....ProteiniAlternativesplicing基于组学(omics)的研究平台DevelopmentsofThreeSub-FieldsinMedicalGenetics196019701980199020002010MolecularGeneticsChemicalGeneticsCytogeneticsDNAHybridizationKaryotypeAnalysisGuthrieCard细胞遗传学分子遗传学生化遗传学核型分析Kyrotyping

(1956)全基因组分析低分辨:3X106bp需细胞培养座位特异性分析高分辨:5X104bp通量有限全基因组分析高分辨:5X104bp高通量荧光原位杂交

FISH(1982)微阵列比较基因组杂交ArrayCGH(1996)FISH：Fluorescentinsituhybridization

CGH：Comparativegenomichybridization

大规模平行测序技术平台BGISEQ-500,华大NextSeq500,

IlluminaIonProton,Life传统和二代测序技术通量的比较人类基因组测序（3×109bp）的时间和花费测序方法代表性平台时间成本人力Sanger双脱氧法ABI370011年30亿$数千人NGS合成测序MGISEQ-200048小时<1000

$

几个人人类遗传病与基因的研究发展史DNA双螺旋结构19531974198619902004Future

细胞遗传学分子遗传学逆转录克隆人类珠蛋白基因

珠蛋白基因缺失致

地贫基因克隆定位基因功能鉴定HGP基因治疗10,000个基因被定位人类疾病基因的发现和功能学研究

JAMA1992;

Blood2008;Hemoglobin2011;MolMed2014;Lancet2018.

血红蛋白研究:分子医学的发端194919581964-197919252017-20181974-1985“分子病”Hb晶体结构遗传病因分子诊断基因治疗Cooley'sanemiaSickle-celldisease1910

Hb转换机制2007-2014CurrentvectorswiththerapeuticgeneHostcellsEngineeredcellscontainingtherapeuticgeneHUMANEXVIVOGENETHERAPYTheWorld’sFirstSuccessfulGeneTherapyADA-SCID:

Sept

14,

1990Achildwithseverecombinedimmunodeficiency(SCID)FirstGeneTherapyPatientsAttendTheImmuneDeficiencyFoundation(IDF)2013ConferenceR.MichaelBlaese,MDwithAshantiDeSilva(left)andCindyKisikattheIDF2013NationalConference,June29.Thesetwogirlswere4and10yearsoldrespectivelyin1990.Map-basedgenediscovery

确定遗传病基因突变的定位克隆策略染色体基因定位数目的年代背景定位克隆策略所发现的一些人类致病基因杜氏肌营养不良症Xp1986视网膜母细胞瘤13q1986囊性纤维化7q1989多发性神经纤维瘤17q1990家族性多发性息肉5q1991亨廷顿病4p1993肝豆状核变性13q1993家族性非息肉性结肠癌2p1993家族性乳腺癌（1型）17p1994多囊肾病（1型）16p1994结节性硬化症（2型）16p1994家族性乳腺癌（2型）13q1995Werner综合征8p1996多发性内分泌瘤（1型）11q1997Peutz-eghers综合征19p1998Rett综合征Xq1999Ellis-vanCreveid综合征4p2000软骨毛发发育不全9p2001成人型肠乳糖酶缺乏症2q2002青少年型血色素沉着病19q2003先天性恶性贫血11q2004con’t全基因组测序全外显子测序靶位点选择测序Currentapproachtogenediscovery

确定遗传病基因突变的深度测序策略小家系基因突变

12345678910

12345678910

12345678910

12345678910无突变正常表型修饰突变正常表型致病突变疾病表型1致病/修饰突变疾病表型4致病/修饰突变疾病表型3致病/修饰突变疾病表型2修饰基因突变影响遗传病表型修饰基因突变影响遗传病表型

12345678910

12345678910

12345678910

12345678910无突变正常表型修饰突变正常表型致病突变疾病表型1致病/修饰突变疾病表型2规律成簇间隔短回文重复Cas9核酸内切酶编辑技术Clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats(CRISPR)/CRISPR-associated9(Cas9)CRISPR-associated9(Cas9)CRISPRRNA(crRNA)TransCRISPRRNA(tracrRNA)Protospaceradjacentmotifs(PAM)张峰(麻省理工学院)Science2013;339:819–23.基因编辑技术非同源末端连接同源介导修复(September23th,2016)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription14,570715493515,369Geneandphenotype,combined7800280Phenotypedescription,molecularbasisknown4,4913114294,835Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,489124501,618Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,679111201,792Totals22,3071,261606623,694/omim/(Sept9th,2018)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription15,151729493515,964Geneandphenotype,combined4700249Phenotypedescription,molecularbasisknown4,9543274315,316Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,450124401,578Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,656105301,764Totals23,2581,285606824,671/omim/临床遗传检测实验室和检测疾病的数目人类遗传病的概念遗传因素

环境因素表型100%遗传性0%遗传性相互作用除外伤外，几乎所有疾病都有遗传因素?遗传病家系图谱Pedigreefor-thalassemiainatypicalfamily.人类遗传病（HumanGeneticDiseases)

染色体病

ChoromosomeMalformation

单基因病

Single-geneDisorder

多基因病

PolygenicDisorder

线粒体病

MitochondriaDisorder

染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～1/80018三体综合征18号染色体1/4000～1/500013三体综合征13号染色体1/5000～1/7600Klinefelter综合征性染色体1.3/1000男婴Turner综合征性染色体1/2500女婴人类常见遗传病的发病率典型的临床表现

精神发育迟缓

小头畸形、发际低

特殊面容：眼距宽、外眼角上斜鼻根低平伸舌、有时流涎耳小、低位或畸形上下颌发育差、颚弓高

手短而宽、通贯手

合并先天性心脏病和白血病Trisomy21Syndrome21三体综合征常见核型记录Freetrisomy2147,XY,+21；或47,XX,+21TranslocationTrisomy21

t(14;21)t(21;21)Isochromosome(dup21q)Robertsoniantrisomy21

单基因病受累基因发病率镰状细胞贫血

-珠蛋白基因1/400

～1/600(黑人)地中海贫血

/

-珠蛋白基因1/500～1/1000(东南亚、地中海地区)囊性纤维化CFTRgene1/2000～

1/4000(白人)血友病AVIII因子基因1/5000～

1/10000男

Duchenne肌营养不良症DMD基因1/3500男脆性X染色体综合征FMR1基因1/4000男,1/8000女人类常见遗传病的发病率地中海贫血是中国南方区域性高发疾病28.3%携带率6-11%携带率≥12%每3.5人有1位地贫携带者广西是我国地中海携带率最高的省级行政区地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征

早产死胎或出生前后死亡

可导致严重产科并发症

无理想治疗方法重型地贫

出生后2周岁内发病

多于未成年前因严重贫血而夭折

输血和去铁治疗可维持,代价昂贵产前基因诊断：地贫预防的技术基础

人群携带者筛查发现高风险家庭

基于DNA分析的胎儿基因型诊断

胎儿取样

家系分析地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期）血液学分析（MCH

，HbA2%）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断终止妊娠血液学分析（MCH

，HbA2%）？遗传咨询羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品PCR技术应用于地中海贫血高风险家庭的产前诊断MNPBFaMoFeFaMoFe

FaMoFe

NormalHeterozygoteHomozygoteFamily1Family2Family3NormalMutant

多基因病受累基因发病率先天性发育异常先天性心脏病

>

50genes1/200～

1/5

神经管缺陷

(脊柱裂/先天性无脑)VANGL1,VANGL2,MTHFRUCP2,Transcoalbumin

1/200～1/1000

唇裂

(伴或不伴腭裂)TBX1,TGFA,TGFB3,IRF6,HOX1/500～

1/1000成人疾病

癌症

(alltypes)Multiple1/3糖尿病(Types1and2)HLAloci,

CTLA4,PTPN22

TCF7L2,PPAR-

,KCNJ11

1/10

心脏病及中风LDLR,ABC1,APOB,TNNT2MYH7,SGCB,SGCD,MYBPC1/3

～1/5精神分裂症DTNBP1,NRG1,G3O,GABRB21/100人类常见遗传病的发病率FourCleftlipchildrenwithorwithoutcleftpalate

Cleftlip:OneofMostCommonMultifactorialDisorders线粒体病受累基因发病率Kaerns-Sayre综合征

mtDNA大片断缺失(1.1-10kb)罕见

Leber遗传性视神经病变(LHON)NADH脱氢酶基因1/10,000线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征(MELAS)tRNA基因罕见肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征(MERRF)tRNA基因罕见人类线粒体遗传病的发病率遗传病类型终生患病率(/1000)Autosomaldominant3-

9.5Autosomalrecessive2-

2.5X-linked0.5-

2Chromosomedisorder6-

9Congenitalmalformation20-

50Total31.5-73普通人群中遗传病的发生率

临床遗传学的三原则

多效性（pleiotropism）

变异性（variability）

遗传异质性（geneticheterogeneity）

Phenotype-GenotypeRelationship

多效性（pleiotropy）

单一基因引起多种临床效应Phenotype-GenotypeRelationship遗传性乳光牙本质遗传性乳光牙本质伴高频耳聋表现型乳光牙本质乳光牙本质伴高频耳聋基因型Gln45stop(exon3)Pro17Thr(exon2)Val18Phe(exon3)XiaoS,..,KongX.Dentinogenesisimperfecta1withorwithoutprogressivehearinglossisassociatedwithdistinctmutationsinDSPP.

NatGenet.2001;27(2):201-4.ZhangX,..,ShenY.DSPPmutationindentinogenesisimperfectaShieldstypeII