清洁验证培训课件

清洁清洁是生产工艺的重要内容。狭义：清洁工艺。（末端清洁）广义：一切降低污染和交叉污染的措施（体现在全过程）第一页第二页，共54页。清洁管理的目的目的：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆及差错等风险，确保持续稳定的生产出符合预期用途和注册要求的药品。

被污染的药品：按假药处理（药品管理法）

控制污染与交叉污染的因素：人机料法环第二页第三页，共54页。清洁管理的三个关键环节1设计是基础2管理是关键3清洁是保障第三页第四页，共54页。设计是基础

质量源于设计。在工艺和产品设计时，要充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量少的工艺技术和设备。

生产设备的设计便于彻底清洁，清洁工艺的设计要便于达到预期的目的，尽可能降低污染和交叉污染的风险

第四页第五页，共54页。2管理是关键物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程清洁管理、环境清洁管理、人员的清洁管理。预防为主，在药品生产的全过程把污染和交叉污染的风险降到最低，这是清洁管理的重中只重。第五页第六页，共54页。清洁是保障：过程保洁和末端清洁

过程保洁：生产过程实施清洁生产，严格控制生产过程的污染和交叉污染。包括：1连续地消除生产的污染及交叉污染空气净化系统2预防污染物进入造成污染及交叉污染气体过滤、压差、气锁。3限制污染及交叉污染的产生人员行为的限制第六页第七页，共54页。末端清洁末端清洁确保清洁效果的有效性。包括：设计科学的清洁sop实施严谨的清洁方法验证严格执行已验证的清洁方法持续不断改进清洁sop第七页第八页，共54页。GMP要求72条：应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程84条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定：1具体而完整的清洁方法2清洁用设备或工具3清洁剂的名称和配制方法去除前一批次标识的方法保护已清洁设备在使用前免受污染的方法已清洁设备最长的保存时限使用前检查设备清洁状况的方法目的：使操作者可以重现的、有效的方式对各类设备进行清洁143条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

第八页第九页，共54页。交叉污染案例美国某制药企业1988年从市场撤回了消胆胺成品制剂，原因是生产该制剂的原料药受到农用杀虫剂生产中的中间体和降解物的污染。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染第九页第十页，共54页。为什么要进行清洁验证？很多情况下，同一设备用于多个产品的生产，为了避免后续产品产生污染，充分的清洁程序是必要的；即使是同一个设备用于同一产品，也应考虑残留物是否会产生有毒的降解物。清洁验证时为了证明清洁程序可以对设备的物料、产品、清洁剂、微粒、微生物残留始终如一地清洁到一个可接受的限度，避免污染和交叉污染。第十页第十一页，共54页。清洁工艺验证清洁：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及活性物质的衍生物辅料清洁剂（来自清洁过程）

微生物（来自物料污染、清洁污染）

消毒剂设备运行过程中施放的异物冲洗水中残留的异物清洁工艺验证：证明去除以上污染物的方法。第十一页第十二页，共54页。一般来说只有与产品直接接触的表面进行清洁验证。FDA清洁工艺的验证1993年7月当清洁只用于同一产品的不同批次生产中时，只需要满足设备的“看得见的清洁”即可。目视检查即可。-----------批与批之间的清场。清洁验证针对的是大清场。第十二页第十三页，共54页。常用清洁方法：1手工清洁：由操作人员拆、擦洗或高压水枪清洗2自动清洗：有自动控制进行冲洗的清洁，可带干燥功能3半自动清洗：两种结合第十三页第十四页，共54页。清洗的原理：如图第十四页第十五页，共54页。湍流层流：湍流是流体的一种流动状态。当流速很小时，流体分层流动，互不混合，称为层流。湍流：当流速增加到很大时，流线不再清楚可辨，流场中有许多小漩涡，层流被破坏，相邻流层间不但有滑动，还有混合。这时的流体作不规则运动，有垂直于流管轴线方向的分速度产生，这种运动称为湍流。我们清洁要求湍流第十五页第十六页，共54页。第十六页第十七页，共54页。第十七页第十八页，共54页。第十八页第十九页，共54页。清洁方法的分类和特点：在线清洁的特点：1.设备、容器、管道能够自动进行清洗；2.对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁；3.极少的手工操作，重复性高。第十九页2023/10/1719李宏业第二十页，共54页。喷淋球的覆盖率检查核黄素（维生素B2）实验：将核黄素均匀涂布在设备内表面干燥按照sop清洁干燥黑光灯检查合格标准：无核黄素残留，黑光灯下无荧光。容器内壁达到湍流的雷诺系数>2000第二十页第二十一页，共54页。第二十一页第二十二页，共54页。第二十二页第二十三页，共54页。

溶液分布在容器上部的25％-30％区域第二十三页2023/10/1723李宏业第二十四页，共54页。管道盲管人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）L/D<2第二十四页第二十五页，共54页。管道盲管为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D<2.0仪器形分叉口阀门形分叉口

25第二十五页2023/10/17李宏业第二十六页，共54页。20℃水中圆形管道湍流所要求的流速和速度因为：有效的冲洗垂直管道；排出垂直管道中的空气；完全润湿管路0.1615米/秒1.52米/秒

26第二十六页2023/10/17李宏业第二十七页，共54页。20℃水中圆形管道湍流所要求的流速和速度管子直径（英寸）速度（米/秒）流速（升/分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒(5英尺/秒)。

27第二十七页2023/10/17李宏业第二十八页，共54页。防止容器底部积水排水速度>进水速度1英寸=0.0254米底部出口大小（英寸）容器排水速率估算（L/M）0.55145.51.5140.92268.22.5454.6第二十八页第二十九页，共54页。清洁方法的开发和设计要点1湍流清洁2盲管和垂直管道清洁液的速率>湍流速率，通常>1.52米/秒3盲管清洁问题：L/D<2或1.54喷淋球的覆盖率5cip清洁中避免设备底部的积水第二十九页第三十页，共54页。

开发阶段

方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段

清洁SOP

制订培训

设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁剂的残留

验证方案制订培训

化验方法方法开发验证

方案执行清洁取样化验

合格？

验证报告

原因分析

日常监控

再验证

变更管理

否

是流程图

否

是

是

第三十页第三十一页，共54页。清洁sop的制定验证的先决条件！参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。

无可重复性的sop无法进行验证。

若为手工清洗，sop应详细到每一步骤。保证每一步都能按照规定来清洁。第三十一页第三十二页，共54页。清洁规程要点系统的拆卸；预清洁；清洁剂、浓度、溶液量，水质量时间、温度和频次、流速、压力；消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；装配：按说明书、示意图要求装配；干燥：明确干燥的方式和参速；检查：符合预定的标准。第三十二页第三十三页，共54页。如何制定清洁程序1清洁剂的选择清洁剂特点：1有效溶解残留物，2不腐蚀设备，3且本身易被清除。第三十三页第三十四页，共54页。清洁剂的选择对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准。因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。第三十四页第三十五页，共54页。清洁验证关键点1选定清洁的参照物（最难清洁物质）2最难清洁部位和最难取样部位的确定3残留物限度第三十五页第三十六页，共54页。残留物的选择一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。通常，相对与辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。第三十六页第三十七页，共54页。残留物的选择

确定最难清洁物质药品一般由活性成分+辅料组成单组份产品：组分=参照物（如葡萄糖）

多种成分：溶解度最差的最为清洁参照物（如18氨基酸）清洁中使用清洁剂，其残留也需要作为草参照物第三十七页第三十八页，共54页。取样点位置与取样方法1取样点的选取：设备的特性，最难清洗的部位，关键部位。2取样方法：棉签取样法淋洗水取样法

第三十八页第三十九页，共54页。擦拭取样法棉签取样过程的验证实际上是对：1取样棉签2溶剂的选择3取样人员操作4残留物转移到取样棉签5样品溶出(萃取)过程全面考察第三十九页第四十页，共54页。取样方法回收率①准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板；②在钢板上划出100mm×100mm的区域；③将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；④将其溶液尽量均匀地涂布在100mm×100mm的区域内；⑤自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；⑥用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，擦拭取样；⑦重复以上规程3次；⑧将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；⑨用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的相对标准偏差。第四十页第四十一页，共54页。棉签擦拭取样示意图第四十一页第四十二页，共54页。总结取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。第四十二页第四十三页，共54页。淋洗法通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。第四十三页第四十四页，共54页。淋洗法回收率选择同生产设备材质相同、形状相似的管道，在管道内表面涂抹一定量的标记化合物，待干燥后，使用一定体积的淋洗溶液采用一定的速度冲洗管路。在管道的下游末端出口处置一个干净的体积足够大的容器，收集全部淋洗液，冲洗完成后，吸取一定体积的淋洗液进行测试，计算回收率。第四十四页第四十五页，共54页。回收率比低于95%淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。第四十五页第四十六页，共54页。限度的计算1浓度限度：10PPM（十万分之一）在下一产品的残留物数量级别应当不超过10ppm。2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。（光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的水平）。第四十六页第四十七页，共54页。10ppm设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10－6，即10mg／kg，则残留物总量最大为B×10×10－6＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L为10B／SA(mg／cm2)。第四十七页第四十八页，共54页。企业可以进一步将其简化：限度为10mg/kg，用于选定的最难溶解物质在水中仍有良好的溶解性。第四十八页第四十九页，共54页。千分之一残留限度的计算MTDa=清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量；Nb=清洗后产品的批量；MDDb=清洗后