第二章 化学结构与药理活性

第二章化学结构与药理活性制药教研室罗华军问题提出：1、有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭去甲肾上腺素（升高血压）异丙肾上腺素（支气管扩张）异丙肾上腺素是去甲肾上腺素分子中氨基的一个H被异丙基取代而得。2、而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性如具有相似抗菌作用的药物：青霉素G诺氟沙星

药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，分为三个阶段研究。三阶段：药剂相、药物动力相、药效相第一节药物动力相的构效关系

(StructureActivityRelationshipPharmacokineticPhase)一、药物的转运药物动力相过程，是药物从给药部位给药，到达最终作用部位的全过程。药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄转运包括吸收、分布和排泄，转运使药物在体内发生位置变化1、药物吸收：指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收（肌肉注射）等。药物经静脉注射给药后，直接进入血液，故认为是100%吸收。药物在经胃肠道给药后，经胃肠道粘膜吸收，首先进入肝脏，通过肝门静脉进入血液。其它药物吸收方式在吸收后直接进入血液。2、药物分布指给药后药物随血流转运于身体各组织器官，在血液、器官或组织间达动态平衡。血液中的药物形式：游离型和蛋白结合型[游离型][结合型]药物在血液中的特点：药物进入血液时是游离型的；在血液中大多数药物可与血浆中的蛋白结合，药物由游离型转变为结合型；药物与蛋白的结合是可逆的。3、药物排泄：当药物及其代谢产物随血流经肾时，部分药随尿排泄，当药物随血流经胆时，部分药物还可随胆汁排泄。尿排泄和胆汁排泄是药物的主要排泄途径。药物还可经由肺、唾液和乳汁等排出。药物的消除：药物在体内的消除有两种途径，一是肝药酶催化药物代谢，再就是药物的排泄。4、药物重吸收药物在随血流经肾时，除了随尿排除部分外，还有部分药物，特别是脂溶性较高的药物会被肾小管壁吸收，重新进入血液循环。药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分外，还有部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成肝、胆、肠循环，一般称肝肠循环。上述这两种情况，我们称其为重吸收。二、影响药物到达作用部位的因素影响药物到达作用部位的因素有两大方面（1）药物的理化性质——取决于药物的化学结构，即药物分子自身因素；（2）药物在体内过程受到的机体的影响——即体内生物因素。（一）药物吸收的影响因素1、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值。P值越大，药物的脂溶性就越大

。注意：因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。问题：为什么采用正辛醇代替生物相呢？各化合物的P值数值较大，且差值也大，因此常用其对数lgP表示。药物的吸收与分配系数关系密切。如：巴比妥类药物的吸收与分配系数的关系图，见P7图2-2。图中所列出的都是有效的巴比妥类药物，其lgP在0.5-2之间，并且lgP与吸收百分数呈正比例关系。药物的分配系数又受什么因素制约呢？药物的分配系数取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。取代基的疏水性以疏水常数л来表达。以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有

лX=lgPX－

lgPHlgPX：取代后分子的分配系数lgPH：取代前分子的分配系数；лX：则表示了取代基X对母体化合物分配系数的贡献。ЛX>0：取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂肪烃、卤素）；лX<0：取代基X具有亲水性具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺

酰胺基等）。2、药物的解离度对药物吸收的影响药物大多数为有机弱酸和弱碱，在体液中存在着解离平衡。只有未解离型的脂溶性药物才能通过脂质的生物膜。即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。那么解离度又与什么因素有关呢？药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH值有关。对于酸性药物有：pKa:药物的解离常数；pH：环境介质的pH值。对于酸性药物，环境介质的pH越小，未解离型药物浓度高。对于碱性药物有：碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物，pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大，见P9,表2-3。未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是不同的。具体见表2-4及表2-5。酸性药物与碱性药物的生物活性（药理活性）与介质的pH相关，这种关系可用P10的图2-3表示。3、其他部位的吸收其它给药途径还有呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等，这时药物通过肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收。脂溶性大的药物易于透膜吸收。但是体内的不同部位吸收药物时，需要的分配系数有所不同。对于同一部位在所需的lgP范围内来讲，lgP大，吸收好。一般胃肠道吸收：lgP=0.5-2.0（二）药物向生物作用部位的分布药物进入血液后，随血液循环分布于全身各组织，但是体内各组织对药物的亲和力的大小是不同的，也即药物在各组织中的分布是不同的。那么药物在体内的分布与什么有关呢？一是药物因素——药物的理化性质主要是脂溶性与解离常数。二是生物因素——各组织的生物学特性。按生物作用部位讨论：1、药物在中枢神经系统的分布药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障。脑是血流量较大的器官，但是药物在脑组织的分布往往较低，这是由于血脑屏障的作用。血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。只有脂溶性较高的药物才比较容易通透。脑脊液的pH与血液的pH非常接近，pH7.4。药物通过血脑屏障的速度与药物在pH7.4时的分配系数成正比——即药物在pH7.4时的lgP越大或解离度越低，通透血脑屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。2、药物在血浆与脂肪间的分布脂溶性大的药物易于向脂肪组织分布，即药物在血浆与脂肪间的分布取决于药物的脂水分配系数。注意：药物的生物作用部位并不是脂肪组织，所以药物向脂肪组织分布会影响到药物向生物作用部位分布的量，进而影响到药物的作用强度。如：硫喷妥（超短时静脉全麻药，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通过血脑屏障到达脑组织，很快产生麻醉作用，但作用时间只有十分钟，原因是什么呢？3、胎盘屏障和药物分布胎盘仅对高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。多数药物如麻醉药、镇痛药、巴比妥类镇静催眠药、磺胺类抗菌药、吩噻嗪类抗精神病药和四环素族抗生素都能通过胎盘。如孕妇使用吗啡类麻醉品，可在成瘾的新生儿的血液中检测到成瘾药物，并观察到有关症状。脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过胎盘屏障。（三）

药物的蛋白结合药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。药物与血浆蛋白的结合特点：1、多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的，是可逆的结合；2、药物-蛋白结合物的分子量大，不能通透生物膜；3、药物-蛋白结合物没有药理活性；只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治疗作用。药物与蛋白结合对药效的影响：由于药物的游离浓度降低，影响药物作用强度；结论：在有蛋白结合时，药物的作用强度及作用时间取决与游离药物的浓度，而不取决于药物的总浓度。药物与蛋白结合对药效的这种影响反映在P11的图2-6中。（四）药物的体内消除消除途径：主要有肾排泄、胆汁排泄、生物转化，另外还有肺排泄、汗液、唾液、乳汁排泄等。1、药物的肾排泄对水溶性药物和药物的生物转化产物的消除起主要作用。消除过程：肾小球过滤——游离药物被滤过；肾小管吸收：脂溶性药物被肾小管重吸收；弱酸弱碱的重吸收取决于尿液的pH，尿液的pH：4.5-8.0，不同的pH下解离度不同。肾小管分泌：极性大的和离子型药物被肾小管分泌，随尿排出。注意：肾小管分泌有竞争性如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有机酸，丙磺舒可竞争性抑制青霉素由肾小管分泌的主动转运，从而减慢了青霉素的排泄，延长了青霉素在体内的作用时间。丙磺舒是青霉素的抗菌增效剂。2、药物的胆汁排泄主要消除：在肠pH条件下以有机离子型存在的药物或药物的生物转化物。分子量小于300的药物或药物生物转化物，一般不由胆汁排除。3、生物转化影响药物生物转化的因素：物种的差异——其代谢产物或代谢途径、代谢速度有不同；物种的个体差异——代谢速度存在不同，这也是老人和儿童用药的剂量与成人不同的原因之一。三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）问题提出：药物的理化性质，如解离度、脂水分配系数等对药物的吸收、分布、排泄、代谢——药物动力相有影响。药物的理化性质又取决于什么呢？——取决于它的化学结构药物的化学结构与药物动力学的某些环节一定存在着构效关系。以具体实例来进行讨论：（P13）苯唑青霉素（A）苯环上无氯原子邻氯青霉素（B）苯环上连有一个氯原子双氯青霉素（C）苯环上连有二个氯原子三种药物口服500mg后的血药水平：A<B<C原因：是吸收好，还是消除慢，还是受体内分布的影响？首先考察是否是吸收的影响：图2-9，三种药物静注500mg后的血药水平：A<B<C，且差别很大，说明血药水平的差别不是吸收的影响。计算三种药物的吸收分数：吸收分数计算结果三种药物的吸收分数都在（74%+6%）的范围内，说明三种药物的吸收没有大的差别。图2-10，三种药物静脉滴注（250mg/h）3小时内的稳态血药浓度：A<B<C，且差别很大；表2-6（p14），计算三种药物的药物动力学参数：Css（稳态血药浓度）、β（消除速率常数）、Vd（表观分布容积）Css（稳态血药浓度）用药量与消除量完全达到动态平衡时的血药浓度。Vd（表观分布容积）指药物在体内达到动态平衡时的血药浓度与体内药量的比值估计的一种容积。这些结果说明：3种药物血药浓度的差异是由它们的消除和分布不同引起的。这一实例表明药物的化学结构与药物动力相的一些环节（代谢、分布、消除）存在着构效关系。药物的化学结构的变化可以引起药物动力学性质（吸收速度、分布容积、代谢速度、血浆蛋白结合率、消除速率等）的变化。但这只是从药物动力相—药物的体内过程方面来阐述的。另一方面药物的化学结构还影响着药效相，从而改变药物的药效。第二节药效相的构效关系问题：药物产生药效的机理是什么，药物的化学结构对其药理活性又有什么影响呢？按药物在体内的作用方式作用方式可将其分为两大类：结构非特异性药物——药效的产生主要取决于药物的理化性质，如pKa和lgP等，而与化学结构关系不大。原因：药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。结构特异性药物——这一类药物药效的产生主要取决于药物的化学结构（如特定的官能团、特定的基本结构、特定的立体结构——包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。原因：药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。结构特异性药物占药物的大部分，本节主要讨论结构特异性药物。实例：毛果芸香碱：可以收缩瞳孔括约肌和睫状肌，即收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼；阿托品：可用于眼科治疗睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。Langley发现这两种药物作用于细胞的同一组成部分，后来称之为M-胆碱受体。受体(Receptor)：是指生物体细胞的一种组分，绝大部分受体是具有四级结构的蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白。当配基（药物、激素、神经递质、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。药物与受体的相互作用就象钥匙和锁的关系，互相契合，具有高度的选择性和专一性。一、药物—受体的相互作用药物（结构特异性药物）在体内产生药效的条件：（1）到达体内特定受体，这与药物动力相有关。（2）与受体发生特定的相互作用——即与特定受体结合。那么药物为什么能与受体相互作用呢？（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）1、药物—受体的亲和力1933年Ctark和Gaddum总结了大量实验结果，提出了药物与受体作用的“占领学说”，其要点为：药物生物活性的大小与药物占领受体的数量成正比；药物与受体的结合是可逆的，并且服从于质量作用定律；药物占领受体的数量取决于药物浓度和受体总数。根据占领学说，药物与受体的作用就可用下式表示：R+D[RD]E

R—ReceptorD—Drug[RD]—药物—受体复合物E—EfficacyK1—[RD]缔合速度常数K2—[RD]解离速度常数K3—内在活性常数K—平衡常数，定义为药物—受体的亲和力。K大，反应系统能量释放多，药物与受体亲和力强。K值可通过实验来测定。K值也用药物—受体复合物键型来估计。各键型的ΔG0见P16表2-7。药物—受体复合物的成键键型主要有：共价键；离子键；=氢键；也属偶极—偶极键疏水键；范德华力。药物与受体可同时进行多种键合。2、药物的内在活性药物的内在活性：药物与受体结合后，能使受体激动，产生生理效应。我们称这种药物具有内在活性。具有内在活性的药物也称受体激动剂。药物内在活性的实验:1、将一块平滑肌放在能使它暂时存活的溶液中，向溶液中加入乙酰胆碱（1号药物），结果溶液中的平滑肌完成收缩。说明：乙酰胆碱与平滑肌细胞中的特定受体结合，使受体产生了激动即平滑肌收缩的生物活性；这种与受体有亲和力（k1>k2），能与受体形成复合物（RD）使受体产生激动效应E的药物我们称它为受体激动剂。激动剂内在活性k3较大。2、溶液中不加入1号药物，而是加入另一种药物（2号药物），平滑肌没有收缩；这时再加入1号药物，溶液中的平滑肌完成收缩。说明：1）2号药物不具激动平滑肌收缩的生物活性；2）2号药物也没有占领平滑肌细胞中的特定受体。即2号药物无生物活性，也不与特定受体结合。3、溶液中先加入3号药物，平滑肌没有收缩，这时再加入1号药物，平滑肌还是没有收缩；说明：3号药物不具激动平滑肌收缩的生物活性，但是却能阻断1号药物激动平滑肌收缩的活性。这种没有活性，却能与受体结合，阻断受体激动作用的药物，我们称它为受体阻断剂或受体拮抗剂。4、溶液中先加入4号药物，平滑肌不完全收缩，再加入受体激动剂1号药物，平滑肌维持原收缩程度。说明：它能部分激动受体，它的活性较弱；同时又由于它占据了所有受体，从而阻断了激动剂的激动受体的作用。这种与受体有亲和力，但激动受体的作用弱，又能阻断激动剂的激动作用的药物，我们称它为部分激动剂或不完全激动剂。3、影响药效强弱的因素（1）药物与受体的作用方式1）构象诱导：使受体的结构发生构象变化，只形成一种构象，与药物完全结合。2）构象选择受体以两种互变形式存在，并以非活性形式为主。激动剂与活性受体形式结合，产生生理效应，并促使受体构象向着活性形式转变。（2）药物内在活性药效强弱必须考虑药物内在活性，而与亲和力无直接的关系。如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。。即使是都是激动剂，它们的激动作用也是有差异的，差异与亲和力没有直接的关系。（二）药物作用的靶和机理药物作用的特定部位，也叫靶，可分为两大类。（见P20表2-9）一类是：膜和受体——也叫信使靶，药物的作用与体内信号传递联系；另一类是：酶和其它靶分子——也叫非信使靶，它们主要与体内代谢有关。那么，药物是怎样与这两大类靶作用呢？即药物与这两大类靶的作用机理是什么？现在我们通过一些实例来具体讨论。1、H2受体和H2受体拮抗剂内源性配基：生物体内产生，能与特定受体结合的物质我们叫它为内源性配基，所有的受体都有其内源性配基。组胺是体内的内源性配基，组胺能以不同构象作用与不同的组胺受体，激动组胺受体产生激动效应。目前发现的组胺受体有三种亚型：H1受体；H2受体；H3受体。组胺作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，从而导致胃及十二指肠溃疡。那么，我们要治疗胃及十二指肠溃疡，就必须寻找能拮抗组胺H2受体激动作用的拮抗剂，即这种药物必须是1）与组胺H2受体有亲和力，占领组胺H2受体。2）没有组胺的内在活性，不能激动组胺H2受体。2、作用于离子通道和膜的药物兴奋性细胞膜（神经细胞膜、心肌细胞膜）在膜两侧的离子（Na+、K+、Ca+）呈现不对称分布，这些离子通过膜上的离子通道向膜内或膜外流动，刺激兴奋性细胞，从而产生某些生理效应。有些药物能控制离子通道的开放或关闭，调节膜两侧的离子流量和分布，从而调节某些生理功能，起到治疗疾病的作用。局麻药（如普鲁卡因）作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+的内流，阻断神经传导。钙拮抗剂如硝苯地平、维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联，用于治疗心绞痛、高血压等疾病。3、黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制剂黄嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解为最终产物尿酸。嘌呤化合物若代谢紊乱，则会使尿酸增多，在关节、肾等组织器官中蓄积，引起痛风。从AMP降解代谢为尿酸的过程见P22图2-17。而黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇，可与黄嘌呤氧化酶的活性部位结合，抑制了酶的活性，从而抑制了尿酸的合成，起到调节体内尿酸的作用。4、作用于细菌细胞壁的药物问题：细菌细胞壁的作用是什么？细菌细胞壁的主要成分是什么？细菌有坚韧的细胞壁，以抗御胞内的高渗透压，保持它的形态结构，不受周围低渗环境的影响。细胞壁的主要成分是肽聚糖，它的结构见P23图2-19。β—内酰胺抗生素的作用机理β—内酰胺抗生素作用的靶受体是PBP（青霉素结合蛋白，D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶）。β—内酰胺类抗生素（如青霉素）具有β—内酰胺环，与连接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽——D-丙氨酰-D-丙氨酸的构象相似，这样β—内酰胺抗生素可作为错误底物与PBP反应，并且使酶不能复活，干扰了PBP交叉联结的转肽作用，使细胞壁肽聚糖合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，低渗环境中大量水分渗入菌体内，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡。哺乳动物和真菌无细胞壁结构，因此β—内酰胺抗生素对人类毒性小。二、化学结构与