第八章免疫遗传基础

第八章

免疫遗传学基础（Immunogenetics）免疫遗传学基础主要内容第一节免疫学基本概念第二节抗原与抗体第三节主要组织相容性复合体第四节补体系统第一节

免疫学基本概念中国古代的免疫知识晋朝 葛洪 肘后方 天行发斑疮隋唐 王焘 外台秘要 豌豆疮唐开元年 江南赵氏 鼻苗种痘术，时苗宋真宗年 峨嵋山人 痘术(VARIOLATION)

明隆庆年 传代减毒（熟痘）明朝的《治痘十全》和清朝的《痘疹定论》

免疫：机体受到抗原物质刺激而产生特异性免疫应答的过程。

天然免疫：机体依赖自身天然存在的屏障结构来防御有害物质或病原微生物，这些结构包括皮肤、黏膜、血液和淋巴组织中的巨噬细胞、自然杀伤细胞及各种细胞因子等。获得性免疫：指非遗传所致，个体通过与外源性物质接触而被诱导和激活的特异性的免疫能力。艾滋病（acquiredimmunodeficiencysyndrome）获得性免疫缺陷综合症AIDS：1981年于美国率先报道；是感染人类免疫缺陷病毒（简称HIV）后引起的一种致死性传染病。HIV主要破坏人体的免疫系统，使机体逐渐丧失防卫能力而不能抵抗外界的各种病原体，因此极易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和肿瘤，最终导致死亡。获得性免疫：可分为体液免疫和细胞免疫;及主动免疫和被动免疫。

体液免疫：以Bcells产生抗体来达到保护目的的免疫机制。属后天的免疫机制。

细胞免疫：凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用即称为细胞免疫。由T细胞介导。

体液免疫作用机制当抗原(病菌或病毒)第一次感染人体时，会被行先天免疫的细胞所吞噬、清除，而其中一部分细胞特称APC，它们除了能吞噬、分解抗原，还能将分解后的碎片呈现给Bcell，使之活化、分裂，并筛选出对抗原最具亲和力的抗体，抗体的variableregion能与抗原产生专一性的结合，阻止它感染正常细胞，并用另一端的Fcportion与巨噬细胞结合，使巨噬细胞吞噬抗原，达到消菌的目的。获得性免疫：也可分为主动免疫和被动免疫。主动免疫是指在抗原的刺激下，人体的免疫系统对抗原出反应，产生了专门对付该抗原的抗体，以后，如果再碰到这种抗原的话，抗体等免疫物质就会主动地去攻击这种抗原，保护人体不受侵害。这个过程就是主动免疫的过程。打预防针就是主动免疫的方法之一。被动免疫则是直接将抗体类物质输入人体，不需身体的免疫系统“制造”抗体。用于治疗。注射丙种球蛋白，就是被动免疫的一种。

免疫系统的组成

免疫器官：胸腺，骨髓、脾、淋巴结等。

免疫细胞：淋巴细胞、吞噬细胞等。

体液中的各种抗体和淋巴因子等。第二节抗原与抗体抗原（antigen,Ag）:

凡是能够刺激机体的免疫系统产生抗体或效应细胞，并且能够和相应的抗体或效应细胞发生特异性结合反应的物质，就叫做抗原。抗原决定簇抗原物质表面具有的某些特定的化学基团，抗原依此与相应的抗体或效应T细胞发生特异性结合，即抗原决定簇。抗原有两种性能，即免疫原性和反应原性。免疫原性是指能够刺激机体产生抗体或效应细胞；反应原性是指能够和相应的抗体或效应细胞发生特异性结合反应。兼备这两种性能的物质叫做完全抗原。如病原体、异种动物血清等。只具有反应原性而没有免疫原性的物质叫做半抗原。如青霉素、吗啡等。

抗原的特性抗体（antibody,Ab）:机体受抗原刺激后产生的，并且能与该抗原发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。抗体的分布：主要分布于血清中，也分布于组织液及外分泌液中，如乳汁中，所以新生儿在一定时间内可由于获得母体乳汁内的抗体而获得免疫。

功能区（domain）

轻链L:可变区VL，稳定区CL

重链H:可变区VH，稳定区（CH1，CH2，CH3）

抗体分子多样性的遗传机制一个机体何以能产生多达106～108种具有不同抗体特异性的Ig分子，其机制至今虽未完全清楚，但从基因的结构组成及重排中可找到一些答案。众多v区基因和一个或少数几个c区基因不连续地排列在染色体上，它们在DNA水平随机地结合是Ig分子多样性的基础，而体细胞突变又可增大v区的库容。Ig基因重排（组）重链基因人类重链基因位于第14号染色体上，基因结构非常复杂，分为4个不连续的基因节段，从着丝点5＇末端起依次为：可变区（vh）基因、多样性区（diversityregion，dh）基因、接合区（jh）基因和稳定区（ch）基因。第三节主要组织相容性复合体导致排斥反应的抗原称为组织相容性抗原，能够对此抗原进行快而强的排斥反应的免疫系统称为主要组织相容性系统MHS，编码MHS的基因群为主要组织相容性复合体MHC；同样，引起慢而弱的排斥反应的基因群称为次要组织相容性复合体mHCMHCMHC的意义抗原特异性淋巴细胞不能识别游离或溶解状态的抗原，只识别MHC分子非共价结合的抗原。当抗原与MHC分子结合形成复合物并呈递到T细胞表面时，T细胞才能与带有MHC-抗原复合物的细胞相互作用，并被激活。抗原与Ⅰ类还是Ⅱ类分子结合，决定为激活的T细胞种类，也因此出现不同性质的免疫应答。两条分开的肽链两条结合肽链MHC基因区

一小鼠H-2复合体定位：第17号染色体构成：K、I、S、D/L等位基因

根据编码分子不同分成三类：Ⅰ类基因：K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链Ⅱ类基因：I位点I-A亚区---编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链I-E亚区---编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链III类基因：S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫应答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ区Ia抗原（I区相关抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因编码产物人类HLA复合体

定位：第6号染色体短臂（6p21,3）分成三类基因区：Ⅰ类基因：经典：B、C、A位点非典型：E、F、G位点等

Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点非典型：DN、DM、DO位点等Ⅲ类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，约5Mb；分为3个大的区域。HLA基因第I区：集中在远离着丝点的一端，包括8个座位（A、B、C、E、F、G、MIC-A、MIC-B），其产物是HLA-I类分子

人类MHC(HLA)基因复合体着丝粒端端粒端HLA基因第II区：在复合体中位于近着丝点一端，其中与免疫相关的基因座有10个，由DP、DN、DM(DO)、DQ、DR五个基因家族组成第II区内其它免疫相关基因：抗原加工提呈相关基因抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）

B2B1DABBB2B3B1

B1B2B3B4B5A2A1A

A2A1ADPDNDODQ

DRHLAⅡ类基因座区（HLA-DR,DQ,DO,DN,DP）HLA基因第Ⅲ区，包括血清补体成分编码基因C2、C4A、C4B、Bf、热休克蛋白基因等免疫相关基因HLA复合体遗传特征单元型（haplotypes）遗传方式单元型：同一条染色体上紧密相连基因的组合HLA单元型：同一条染色体上不同HLA基因的组合。HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。共显性：一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。连锁不平衡连锁不平衡基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。假设两个基因座的两个等位基因，其频率分别是p1和p2，若它们之间的重组是随机的，其联合的频率，即单元型频率h是p1Xp2，这样的结果即为连锁平衡。如果h比预期的随机重组值高，说明两个基因座存在连锁不平衡HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）ABD观察值期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8连锁不平衡的可能起因两个不同单元型纯和群体在短时期前混合，且低频率反复发生互换，尚不足以导致随机分布的等位基因紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势，因而可以长期存在后者可能是HLA连锁不平衡的原因，据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量HLA基因的多态性现象多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位（或多态性标记位点）有两种以上基因型。复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因HLA基因的多态性现象－－与普通多态性基因的差别典型MHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多（如与ABO血型抗原基因比较）各复等位基因在人群中以相近的频率出现不同复等位基因间差异明显多态性变异较为集中于HLA分子与抗原肽结合部位的结构域许多多态性变异基因并未发现其对应的表达分子A*0302 (LocusA;group3;allele2)C*0411 (LocusC;group4;allele11)DPA*0508 (LocusDPA;group5;allele8)DRB3*0202 (LocusDRB3;group2;allele2)一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。

HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学等位基因临床指标N1/N2N3/N4χ2值P值Pc值DQA1*0101淋巴细胞减少10/6416/494.450.03＋＞0.05DQA1*0102狼疮细胞阳性15/252/118.040.013－＞0.05DQA1*0501蛋白尿19/695/444.200.04－＞0.05DQB1*0201贫血5/5118/626.380.01＋＞0.05

白细胞减少8/6515/486.110.01＋＞0.05

尿素氮增高16/511/117.000.03－＞0.05DQB1*0301蛋白尿27/693/4414.390.0001－＜0.01

血尿29/901/237.300.007－＞0.05

C3降低20/519/557.660.02－＞0.05DQB1*0302血肌酐增高7/554/78.840.01＋＞0.05DQB1*0303C3降低10/5117/558.500.01＋＞0.05DQB1*0401血肌酐增高1/552/78.810.01＋＞0.05DQB1*0601浆膜炎21/998/148.300.03＋＜0.05注：N1：等位基因阳性＋临床指标阴性数，N2：临床指标阴性数，N3：等位基因阳性＋临床指标阳性数，N4：临床指标阳性数，－：负相关，＋：正相关

HLA-DR和DQ等位基因与SLE临床指标的相关性

免疫应答的遗传控制免疫应答基因（immuneresponsegene,Ir）及其产物(Ia)

*与MHC连锁的基因小鼠：H-2复合体的I区人：HLA-DR区

*非MHC连锁的基因小鼠：2号染色体上的Ir-2基因

性连锁的Ir基因免疫应答的基因调控

*MHC起关键作用

*Ir基因的功能

免疫反应的控制

抗体专一性的控制

B细胞克隆类型的控制这些功能通过其基因产物Ia抗原，来控制细胞间的相互关系实现与免疫相关的遗传性疾病遗传性免疫缺陷疾病

*X连锁重症联合免疫缺陷(X-linkedSevereCombinedImmunodeficiencyDisease,SCID)

*X连锁丙种球蛋白缺陷(X-Linkedagammaglobulinemia,XLA)

*DiGeorge综合征

X连锁重症联合免疫缺陷及X连锁丙种球蛋白缺陷(Bruton综合征)的染色体定位：

X连锁重症联合免疫缺陷比较罕见，以细胞和体液免疫联合缺陷为主要特点，发病率为十万分之一本病的特点：患者胸腺中几乎没有胸腺细胞，血液循环和外周免疫器官中的T细胞数量也及低，而且B细胞也不能正常分化临床表现：患者多在婴儿期内发生无法控制的反复感染而致命Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷）致病基因：位于Xq12-13的IL-2RC基因缺陷导致该链缺失，由于它是IL-4,IL-7,IL-9和IL-15等细胞因子受体的共同组成部分，它的缺失使IL-2以及上述所有细胞因子不能发挥生物学作用*IL-7是胸腺细胞和前B细胞发育过程中所必需的细胞因子X连锁丙种球蛋白缺陷

1952年由Bruton首先报道，较常见，为婴儿性联丙种球蛋白缺乏病，与X染色体隐性遗传有关，仅发生于男孩，于出生半年以后开始发病；本病的特点：血中B细胞明显减少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）减少或缺乏，骨髓中前B细胞发育停滞。全身淋巴结、扁桃体等淋巴组织生发中心发育不全或呈原始状态；脾和淋巴结的非胸腺依赖区淋巴细胞稀少；全身各处浆细胞缺如。T细胞系统及细胞免疫反应正常。

临床表现：由于免疫缺陷，患儿常发生反复细菌感染，特别易受流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、脑膜炎或败血症而致死。注射丙种球蛋白，能控制感染，但由于无法提高呼吸道等粘膜处的SlgA，因此鼻部、肺部的感染极易复发。该症致病基因定位于Xq21.3-q22,致病基因被命名为Brutonagammaglobulinemiatyrosinekinase

（BTK），其表达产物是一种B细胞特有的酪氨酸激酶，很可能参与抗体轻链的重排过程。目前已在患者中发现该基因的数百种致病突变DiGeorge综合征。本病特点与胚胎期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育缺陷有关，因此，患者常同时有胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全，先天性心血管异常（主动脉缩窄、主动脉弓右位畸形等）和其他脸、耳畸形。周围血循环中T细胞减少或缺乏，淋巴组织中浆细胞数量正常，但皮质旁胸腺依赖区及脾细动脉鞘周围淋巴细胞明显减少。临床特征常在出生后即发病，主要表现为各种严重的病毒或真菌感染，呈反复慢性经过。近年来应用胸腺素（thymosin）或胚胎胸腺上皮移植治疗，获得一定疗效。分子遗传学研究致病基因定位于22q11.2，目前尚未克隆到该病的致病基因自身免疫病的遗传自身免疫病是一类复杂遗传病，其发生、发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果*与自身免疫病相关的基因MHC类基因非MHC类基因I型糖尿病（IDDM）其他与自身免疫病有关的基因TGF-β1(转化生长因子β1)*在TGF-β1敲除小鼠中发生的进行性炎症过程与自身免疫的许多特征相关，包括：将抗体运至核抗原，免疫复合物的沉积，I类和II类MHC抗原复合物的表达增加*将TGF-β1敲除小鼠与MHCII敲除小鼠杂交，双缺陷的后代小鼠完全不表现出自身炎症症状TNF和IL-10*TNF基因多态性与类风湿性关节炎（RA）的关系第一外显子中，一个G→A转换与RA的易感性和临床发生有关启动子区第238位置为GG基因型的病人关节受侵蚀数显著增加*IL-10基因多态性与类风湿性关节炎（RA）的关系启动子1082位置的多态性与RA侵蚀发生年龄及RA前三年内受侵蚀数相关

Fas人Fas基因突变造成外周自身耐受失调，罹患淋巴细胞增多综合征Fas可诱导IDDM、MS（多发性硬化症）、HT（桥本式甲状腺炎）的发病第四节补体系统补体的发现Bordet（1895）发现如将新鲜免疫血清加热到60℃，30min则丧失溶菌能力。由于抗体耐温，这种溶菌能力并非是抗体活性改变，显然血清中还存在辅助或补充抗体溶菌但不耐热的物质，这些物质后来称为补体。为表彰Bordet的研究成果而授予他1919年诺贝尔奖。补体：补体是存在于正常动物血清中具有酶活性的一组蛋白质，具