第20章抗慢性心功能不全药

第20章抗慢性心功能不全药

心功能不全：心脏泵血功能降低，以致在静息或一般体力活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征

慢性心功能不全又称充血性心力衰竭(CHF)：是多种病因所致的超负荷心肌病，也是心功能异常状态下的病理生理反映，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，静脉系统淤血等症状CHF病理生理机制及药物作用环节1.心肌收缩性降低，包括心肌收缩力减弱和（或）心肌纤维收缩速率减慢2.心脏负荷加重，包括后负荷（收缩期负荷）和前负荷（舒张期负荷）加重正性肌力药加强心肌收缩性减轻心脏负荷药（利尿，扩张血管等）

3.交感神经激活和β受体信号转导的变化在CHF发展的相对早期阶段，交感神经系统激活，可以触发多种病理生理过程，包括心脏的重构、β受体下调、心率加快和心肌缺血CHF时心肌细胞的β受体信号转导系统发生变化：β1受体密度由70%～80%下降到50%；β2和α受体密度由20%～30%上升为50%β1受体激活后，通过蛋白激酶A使受磷蛋白磷酸化，增强肌浆网对Ca2+的再摄取；β1受体下调可使受磷蛋白脱磷酸化，因而抑制肌浆网对Ca2+的再摄取和释放，影响心肌的收缩和舒张功能β受体阻断药4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统激活1）RAAS系统激活可使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）分泌增加AngⅡ有AT1和AT2受体，AngⅡ和AT1的结合与其促进生长、促进纤维化有关，和AT2的结合则可能与抗心肌肥厚或抗增值效应有关AngⅡ对CHF还有其它影响，如增加交感神经张力、促进神经末梢释放NA，促进醛固酮分泌等ACE抑制药及AngⅡ受体阻断药4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统激活2）醛固酮对CHF的发展以及心肌的肥厚也会产生重要影响，它可以引起心肌和血管的纤维化，直接损害心肌和血管，并可能促进交感神经的激活或抑制副交感神经的功能，阻止心肌再摄取NA已有研究证实，醛固酮拮抗药可以抑制醛固酮的致纤维化作用；醛固酮拮抗药螺内酯可以提高严重CHF病人的生存率醛固酮拮抗药第一节强心苷来源

植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、夹竹桃、铃兰等动物：蟾酥分类

一级苷:天然存在于植物中，如毛花苷丙二级苷:水解失去乙酰基和糖，如地高辛、洋地黄毒苷影响药理活性，如增加水溶性、延长作用药理活性主要来源若无此β构型羟基，失活甾核上羟基多，脂溶性低，口服吸收差；发挥作用快，持续时间短内酯环打开、饱和双键或变为α位，作用明显减弱或失效[药动学]常用强心苷主要有5种：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙C、毒毛花苷K地高辛口服生物利用度个体差异大，变动在20%～80%之间，去乙酰毛花苷丙C和毒毛花苷K不宜口服。洋地黄毒苷约有26%，地高辛约有7%进入肝肠循环强心苷在心、肝、肾、和骨骼肌中分布较多；洋地黄毒苷血浆蛋白结合率高（90%～97%）；地高辛易通过胎盘屏障，胎儿的血液几乎与母体相同；强心苷在乳汁中也有分布强心苷[药动学]洋地黄毒苷在肝中代谢率较高，肝药酶诱导剂能促进洋地黄毒苷的代谢；地高辛主要与葡糖醛酸结合而失效洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾排出，地高辛约有60%～90%以原型经肾排出，老年人及肾功能不全者血药浓度升高，易致毒性反应强心苷[药理作用和作用机制]1.正性肌力作用

1）治疗剂量下，强心苷能选择性的直接作用于心脏，加强心肌收缩性心肌收缩张力每搏输出量心肌收缩速率舒张期相对延长，回心血量2）增加心功能不全患者的心输出量，但不增加正常人的心输出量强心苷[药理作用和作用机制]1.正性肌力作用3）强心苷正性肌力作用的作用机制与其增强心肌细胞内的Ca2+有关心肌兴奋时膜去极化，Na+流入细胞内，使肌浆网贮存的Ca2+释放，引起心肌收缩强心苷是细胞膜Na+/K+—ATP酶的强而特异的抑制剂，由于抑制了Na+/K+—ATP酶，使细胞内Na+增多，通过Na+/Ca2+交换排出的Ca2+减少，导致心肌细胞内Ca2+增多，从而加强心肌收缩性强心苷细胞外细胞内Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Ca+Na+Na+↑↑强心苷正性肌力作用机制Ca+↑↑强心苷[药理作用和作用机制]1.正性肌力作用强心苷还可以促进Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道进入心肌细胞内，Ca2+的内流又进一步触发肌浆网释放Ca2+强心苷的正性肌力作用和其对Na+/K+—ATP酶的抑制之间存在一定的相关性；但是当Na+/K+—ATP酶的活性抑制大于30%时，可能出现毒性反应，当达到或超过60%～80%时，可产生明显的毒性反应强心苷[药理作用和作用机制]2.负性频率作用

对心功能不全而频率加快病人心功能不全心输出量反射性兴奋交感神经心率（代偿反应，但心率增加过多，反而会限制心输出量的增加）强心苷加强心肌收缩力心输出量交感神经张力心率心舒张期回心血量心脏更好的休息及更多的冠脉血液供应强心苷[药理作用和作用机制]3.对心肌耗氧量的影响

决定心肌耗氧量的因素：室壁张力、每分钟射血时间、心肌收缩力和心肌收缩速度强心苷可使CHF患者的心肌收缩力增强（使心肌耗氧量增加）；但基于正性肌力作用，射血时间缩短；心室内残余血量减少，心室容积减小，室壁张力下降；以及具有负性频率作用，所以CHF患者用强心苷后的综合作用是心肌耗氧量减少正常人用强心苷后心肌耗氧量增加强心苷[药理作用和作用机制]4.对心肌电生理的影响1）传导性（有负性传导作用）治疗量增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，减慢房室结的传导速度；可被阿托品取消中毒量明显抑制Na+/K+—ATP酶，使细胞内K+减少，Na+增多，减少最大舒张电位负值，减慢房室结传导，此作用不被阿托品取消强心苷减慢房室结的传导，可防止心房过多的冲动到达心室，使心室率降低；因此奎尼丁治疗心房纤颤和心房扑动时，常先用强心苷类药物抑制房室结的传导强心苷[药理作用和作用机制]4.对心肌电生理的影响2）自律性治疗量降低窦房结和心房肌的自律性：兴奋迷走神经，促进K+外流，膜最大舒张电位负值加大中毒量使浦肯耶纤维自律性提高：直接抑制浦肯耶纤维细胞膜Na+/K+—ATP酶，使最大舒张电位负值减小，自律性提高；最大舒张电位负值的减少易使Ca2+内流，触发迟后除极，也使自律性提高强心苷[药理作用和作用机制]4.对心肌电生理的影响3）心房有效不应期缩短迷走神经加快K+外流，复极加速强心苷[药理作用和作用机制]5.治疗量强心苷对心电图的影响最早引起T波的变化，可见幅度变小，低平或倒置S-T段降低呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关P-R间期延长，反映传导速度减慢Q-T间期缩短，说明浦肯耶纤维和心室肌动作电位时程缩短P-P间期延长，说明心率减慢强心苷[药理作用和作用机制]6.对神经系统的影响治疗量抑制交感神经活性中毒量提高交感神经活性兴奋延脑催吐化学感受区而引起呕吐引起中枢兴奋强心苷[药理作用和作用机制]7.对神经内分泌的影响

地高辛可抑制RAAS系统的激活，降低血浆肾素的活性，进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮的分泌，对心脏有保护作用强心苷[药理作用和作用机制]8.对血管的影响能直接作用于血管平滑肌，增加外周阻力CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过强心苷直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量增加强心苷[药理作用和作用机制]9.对肾脏的影响心输出量增加后，肾血流量增加，间接产生利尿作用强心苷抑制Na+/K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，产生直接利尿作用强心苷[临床应用]1.慢性心功能不全对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的心力衰竭效果良好，对伴有心房颤动或心室率过快者疗效更好对继发于甲状腺功能亢进、重症贫血等疾病的心功能不全，因心肌能量代谢障碍，疗效较差对肺源性心脏病、严重心肌损伤等疾病，因心肌缺氧，能量产生障碍，血中儿茶酚胺增多以及细胞内进一步缺钾，应用强心苷不仅疗效不佳，而且容易引起强心苷中毒强心苷[临床应用]1.慢性心功能不全对伴有机械性阻塞的心功能不全，因心室舒张和充盈受阻，用强心苷疗效不佳或无效对急性心力衰竭或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙静脉注射，病情稳定后改口服强心苷维持强心苷[临床应用]2.某些心律失常心房纤颤心房扑动阵发性室上性心动过速

强心苷引起的室上性心动过速禁用强心苷[不良反应及其防治]一般治疗量已接近中毒量的60%对强心苷的敏感性个体差异大对强心苷的作用影响因素多容易发生强心苷中毒中毒症状与CHF症状难鉴别监测血药浓度剂量个体化