第03章 药物治疗的临床药理学基础

第三章、药物治疗的临床药理学基础临床药效学与临床药动学第一节临床药效学一、药物的作用（一）概念药物作用:是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性药物效应:是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性作用与效应的区别阿托品M受体激动作用扩瞳效应（二）药物治疗作用分类1、根据用药目的分为（1）对因治疗(治本）（2）对症治疗（治标）急则治标,缓则治本,应标本兼治。2、根据作用部位分为（1）局部作用：吸收入血之前在用药部位产生的作用，如硫酸镁导泻等（2）全身作用（吸收作用）：吸收入血后产生的作用3、根据作用产生的先后顺序，可分为（1）原发作用（直接作用）：药物对机体先产生的作用钙通道阻滞剂降压作用（2）继发作用（间接作用）：由药物原发作用引起的进一步作用钙通道阻滞剂降压作用，反射性交感活性增强，导致心率增快（三）药物的不良反应副反应（sidereaction)指药物在治疗剂量时产生与治疗目的无关的作用。可随治疗目的改变。毒性反应（toxicreaction)指药物剂量过大或用药时间过长而引起机体损害性反应。急性毒性：毒性反应因剂量过大而立即发生。CVS、CNS、R长期毒性：因长期使用而逐渐发生的毒性。肝、肾、骨髓、内分泌变态反应（过敏反应）定义：指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。特点：免疫反应，与剂量无关，与药物原有效应无关，药理性拮抗药无效表现：（1）过敏性休克：快速过敏反应（2）免疫复合体反应（IgG与致敏药＋补体系统）（3）细胞毒性反应（4）迟发性细胞反应后遗效应指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。特异质反应某些病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应与药物的固有药理作用基本一致。三致作用（致癌、致畸、致突变）药物依赖性是指患者连续使用某些药物后，产生一种不可停用的渴求现象。（1）生理依赖性（成瘾性）指反复使用某些药物后造成一种身体适应状态，中断用药可导致戒断症状。（2）心理依赖性：中断用药无明显戒断症状依赖性药物的分类（1）麻醉药品：吗啡等（2）精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药（3）其他：烟……二、药物作用的受体学说（一）概念：1、受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并能产生特定生理效应的一种大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、配体：是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。3、受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称受点。（二）受体的类型：1、细胞膜受体2、胞浆受体3、细胞核受体1、特异性2、敏感性（生物放大系统，第二信使）3、饱和性4、可逆性（三）受体的特点：（四）受体特异性的相对性：出现副作用和毒性的基础（五）受体与药物的结合1、结合方式：非共价鍵、共价键后者牢固，药效持久2、产生生理效应的必须条件：亲和力：是指药物与受体结合的能力。是作用强度的决定因素。内在活性：是指药物与受体结合引起受体激动产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。3、分类：激动剂：指与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。拮抗剂：指与受体具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。竞争性拮抗剂：可逆性结合，降低激动药与受体的亲和力，但不降低其内在活性非竞争性拮抗剂：不可逆性结合，既降低激动药与受体的亲和力，又降低其内在活性部分激动剂：具有激动药和拮抗药双重特性。与受体的亲和力较强，但内在活性较弱。（六）受体储备

激动剂产生最大效应时，仍存在未被占领的受体（七）受体调节（数目、亲和力）1、衰减性调节（激动剂、高浓度）敏感性降低、耐受2、上增性调节（拮抗剂、低浓度）增敏、反跳3、同种调节和异种调节（八）药物－受体作用学说1、占领学说2、速率学说3、二态学说（活化状态和静息状态）（九）跨膜信息传递的受体分类

1、门控离子通道受体2、G蛋白耦联受体3、酪氨酸激酶受体4、细胞内受体5、细胞因子受体6、其他（十）跨膜信息传递1、第一信使：激素、神经递质、细胞因子2、第二信使：第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆产生的信息分子。cAMPcGMPIP3,DAGCa2+G蛋白二、药物作用的非受体机制1、影响酶：抑制、激活、复活、诱导、生成或补充2、影响离子通道：控制离子转运3、影响转运：钠离子排出4、影响代谢：抗肿瘤药很多5、影响免疫6、理化反应7、导入基因三、药物的量效关系及时效关系（一）剂量：无效量最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量治疗量（常用量）：比阈剂量大而小于极量的剂量最大有效量（极量）：引起最大效应而不出现中毒的剂量最小中毒量致死量无效量最小有效量常用量极量最小中毒量中毒量最小致死量致死量（二）量效曲线1、量反应的量效曲线2、质反应（全或无反应）量效曲线量反应的量-效曲线量反应曲线的特征强度、效能、量效变化速度和差异。强度（效价）：指药物作用强弱的程度。效能：指药物产生的最大效应，以药物作用指标的最大数值表示。量效变化速度差异（生物变异性）质反应的量效曲线（频率分布曲线、累加量效曲线）安全性评价指标半数有效量（ED50）半数中毒量（TD50）半数致死量（LD50）治疗指数（TI）＝LD50/ED50

可靠安全系数（CSF）＝LD1/ED99安全范围ED95~LD5之间对数值差第二节、临床药动学研究内容研究药物在体内变化过程(ADME)的规律及影响因素：四个变化过程吸收(Absorption)分布(Distribution)转化(Metablisom)排泄(Excretion)研究药物（浓度）随时间变化的动力学（或速率）过程数学图表吸收定义：药物由给药部位进入血液循环的过程静脉给药直接入血，无吸收过程起效快慢：静脉注射皮下注射肌肉注射吸入，舌下直肠口服贴皮>>>>>>一、消化道给药1、口服(peros)吸收部位：主要小肠粘膜口服药吸收的影响因素:药物因素：酸碱、剂型、生物利用度、稳定性胃肠方面因素：蠕动、血流首过消除效应：▲▲其他：吸收部位的pH值…首过消除(firstpasselimination)：药物在胃肠道吸收后先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中极易被代谢灭活，使得其进入体循环的药量减少，这种现象称为首过消除。首过消除明显的药物不宜口服：硝酸甘油，95%存在饱和性，给药剂量↑，血药浓度加大口服给药特点：经济方便引起胃肠道反应吸收率受许多因素的影响不适用于昏迷、抽搐及呕吐患者2、舌下给药(sublingual)：硝酸甘油吸收部位：粘膜特点：经舌下静脉直接进入血液循环，起效快不被消化液破坏不经肝脏，无首过效应3、直肠给药(perrectum)吸收部位：直肠粘膜特点：避免上消化道刺激性适用于胃肠反应重或口服有困难者应用不方便，吸收受限二、注射给药皮下注射(sc)肌内注射(im)静脉注射(iv)静脉滴注(ivindrop)特点：适用于消化道吸收不好的药物适用于首过消除明显的药物起效更快不同的注射方式静脉注射：危急病人，缓慢（静脉滴注）肌肉注射：吸收快、维持时间长局部疼痛、组织坏死注射液量<5ml皮下注射：吸收慢，维持时间长，注射方便不适用于油剂或刺激性较大的药物注射液量2-3ml

皮内注射：皮肤试验或疫苗，<=0.1ml/次三、吸入给药经呼吸道由肺泡表面吸收吸收快气体、挥发性药物分布定义：药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程称为分布。影响药物分布的因素：1、血浆蛋白结合率：药物在血浆中与血浆蛋白结合：D（游离型药物）+P≒DP（结合型药物）结合型药物：贮存形式，无活性，不代谢，不转运，不排泄。特点：饱和性、竞争性。2、细胞膜屏障（1）血脑屏障：指血浆与脑细胞、脑脊液之间的屏障。一般药物难以透过血脑屏障。例1：磺胺嘧啶（SD）通透性>磺胺噻唑，所以为治疗化脓性脑膜炎的首选药。例2：左旋多巴治疗帕金森病（2）胎盘屏障：将母婴之间血液分开，但与一般毛细血管无显著差异，不能保证胎儿免遭