第47章抗恶性肿瘤药

第47章抗恶性肿瘤药

一、概述恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。

化学治疗(chemother—EPy，简称化疗)

外科手术、

放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大主要手段。化疗强调全身性治疗。外科手术和放射治疗是局部性肿瘤治疗的手段。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能,生长旺盛，常呈持续性生长。其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。肿瘤基本知识

二、治疗进展：人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。

目前对恶性肿瘤的治疗从单一治疗向综合治疗从单一药物到联合用药从姑息治疗向根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物

近二十年以来，随着肿瘤生物学研究的进步，为抗恶性肿瘤的药物发展提供了不少新靶点。抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药物发展，包括：

生物反应调节剂（BRMs）如干扰素、

肿瘤细胞诱导分化剂如维A酸、

肿瘤细胞凋亡诱导剂如亚砷酸、

酪氨酸激酶抑制剂如格列维克、

抗肿瘤侵袭及转移药、

新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药性逆转剂

纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）

基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗化疗适应证：造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗抗恶性肿瘤药存在的问题1.化疗药物选择性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应;(3)脱发;(4)肝肾损害2.化疗药物对静止期细胞不敏感3.耐药性

抗肿瘤药物的常见不良反应

1.化疗药物选择性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应;(3)脱发;(4)肝肾损害心脏毒性、呼吸系统毒性、神经毒性、免疫抑制、远期毒性:2、第二原发肿瘤,不育,畸胎

3.化疗药物对静止期细胞不敏感

4.耐药性

第一节

抗恶性肿瘤药的药理学基础

一、抗恶性肿瘤药物分类

(一)根据药物化学结构和来源

1．烷化剂氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。

2．抗代谢物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物

3．抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。

4．抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物

5．激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。

6．杂类铂类配合物和酶等。

（二）根据药物作用的生化机制

1、干扰核酸（DNA，RNA）生物合成的药物5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲。

2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物：有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。

3、干扰转录过程阻止RNA合成的药物抗癌抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。

（三）、根据药物作用周期和时相特异性药物分类

1．周期非特异性药物（CCNSA）

抗肿瘤抗生素类如放线菌素、阿霉素。烷化剂马利兰、环磷酰胺、箔类主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两类细胞的量效曲线的斜率相差较大）

（2）细胞周期特异性药物（CCSA）

：

本类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。

作用于

M期长春硷类、秋水仙硷。

G1期左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质类固醇

G2期博来霉素、平阳霉素。

S期阿糖胞苷、5－FU、甲胺蝶呤

二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）、抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞生物学过程

肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制

无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死亡

GF：增殖细胞群不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growthfraction,GF）

1、细胞增殖周期根据细胞内DNA含量变化，分4期（1）G1期（DNA合成前期）（2）S期（DNA合成期）（3）G2期（DNA合成后期）（4）M期（分裂期）

2、肿瘤细胞群

（1）增殖细胞群

GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物治疗效果好。GF小：晚期。慢性白血病、多数实体瘤，GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性↓，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，疗效好。

（2）静止细胞（二）、抗肿瘤作用生化机制及药物分类

1.干扰核酸的生物合成（1）二氢叶酸还原酶抑制剂---甲氨蝶呤（2）胸苷酸合成酶抑制剂----氟尿嘧啶（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂----巯嘌呤（4）核苷酸还原酶抑制剂----羟基脲（5）DNA多聚酶抑制剂----阿糖胞苷2.直接影响DNA结构与功能（1）DNA交联剂---氮芥、环磷酰胺、噻替派（2）破坏DNA的铂类配合物—顺铂（3）破坏DNA的抗生素—丝裂霉素、博来霉素（4）拓扑异构酶抑制剂---喜树碱。鬼臼毒素3.干扰转录过程、阻止RNA合成多柔比星、放线菌素D4.干扰蛋白质合成(1)微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱(3)干扰氨基酸供应药：L-门冬氨酸酶5．影响激素平衡肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素

三、肿瘤细胞的抗药性在低剂量、单一药物治疗情况下，肿瘤细胞对抗癌药可产生抗药性，造成化疗失败

G。期肿瘤细胞对某些抗恶性肿瘤药物具天然耐药性(naturalresistance)，

获得性耐药性(acquiredresistance)肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性

多药耐药性(multidrugresistance，MDR)或称多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药

耐药性机理：

1、转化阿糖胞苷的脱氧胞苷激酶活性的去除，使药物不能经代谢后起作用，

2、将药物送出胞膜的泵P-糖蛋白的过度表达，细胞内的药物浓度不足而未能致细胞毒作用

3、多药耐药性的形成与突变p53抑制性癌基因的丢失有关

预防措施：联合用药；合用作用机制不同的药物及不良反应不重叠的药物；尽可能用到最大剂量尽可能缩短用药间隔，以保证杀灭99％以上的癌细胞第二节常用的抗肿瘤药（自学）一、影响核酸生物合成的药物

常用药：MTX、6-MP、5-FU、HU

原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)竞争与酶结合(2)以伪代谢物参与代谢此类要捉要作用于S期、是周期特异药物

结果：抑DNA、RNA合成二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用脱氧胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好嘌呤核苷酸生成抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效与别嘌呤醇协同核苷酸