第二章 新药开发研究与新药临床201109上课用

新药开发研究

与新药临床试验新药的基本概念和分类药品（PharmaceuticalProduct）：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。

新药：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。新药注册分类：中药、天然药物（11类）、化学药品（6类）、生物制品（治疗性15类；预防性14类）

国家食品药品监督管理局(TheStateFoodandDrugAdministration,SFDA)新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程第二节临床试验规范第三节新药临床试验的方法第四节临床试验有关问题第一节新药研发的基本过程临床前研究临床研究售后调研药学研究药理学研究毒理学研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床申请临床试验申请生产

国家食品药品监督管理局(TheStateFoodandDrugAdministration,SFDA)第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究主要药效学研究一般药理学研究药动学研究药学研究药理学研究毒理学研究急性毒性慢性毒性特殊毒性《药品非临床研究质量管理规范》，GLP-goodlaboratorypractice

：

是对从事（药物、农药、化妆品、食品添加剂等）非临床试验研究的规划设计、执行实施、管理监督、记录包括实验室组织管理、工作方法和有关条件等所提出的法规性文件。第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究第一节新药研发的基本过程

二、申请临床试验在药物临床试验实施前，应当将相关研究材料报送SFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。已确定的临床试验方案临床试验负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及其研究者名单伦理委员会审核同意书知情同意书样本等临床前研究资料未经SFDA批准的新药一律不准进行人体试验研究!第一节新药研发的基本过程

二、申请临床试验SFDA批准其临床研究后，新药必须在SFDA确定的新药临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经SFDA核准后进行临床研究。由研制单位免费提供试验用药并承担临床研究所需的费用。

第一节新药研发的基本过程

三、临床试验药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过SFDA批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）。新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验。第一节新药研发的基本过程

三、临床试验I期临床试验

是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验

治疗作用的初步评价阶段，对安全性进一步评价。III期临床试验

安全性和治疗作用的确证阶段。IV期临床试验

新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。第一节新药研发的基本过程

四、申请生产新药一般在完成Ⅲ期临床试验后，经SFDA批准，发给新药证书。有《药品生产企业许可证》并符合SFDA《药品生产质量管理规范》（GMP：goodmanufacturingpractice）相关要求的企业或车间，可同时发给批准文号，取得批准文号的单位可生产新药。

第一节新药研发的基本过程

五、新药监测期SFDA对批准生产的新药品种设立监测期，自批准生产之日起计算，最长不得超过5年。药品生产企业应考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、市、自治区药监部门报告。发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时报告。经调查后上报SFDA。

第一节新药研发的基本过程

一、临床前研究二、申请临床试验三、临床试验四、申请生产五、新药监测期

国家食品药品监督管理局(TheStateFoodandDrugAdministration,SFDA)新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程第二节临床试验规范

第三节新药临床试验的方法第四节临床试验有关问题第二节临床试验规范

临床试验（ClinicalTrial）：指任何在人体（病人或健康志愿者身上）进行药品的系统性研究，目的是确定研究药品的疗效与安全性。

第二节临床试验规范药物的临床试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）。确保受试者的权益与隐私得到保护。确保新药临床试验研究的合理性、科学性、准确性、可靠性。确保合格的药品上市，保障用药安全有效。第二节临床试验规范

一、WHO的GCP指导原则二、我国的GCP指导原则三、赫而辛基宣言的基本原则四、实施符合GCP的临床试验的基本条件

INTRODUCTIONGlossary1.PROVISIONSANDPREREQUISITESFORACLINICALTRIAL2.THEPROTOCOL3.PROTECTIONOFTRIALSUBJECTS4.RESPONSIBILITIESOFTHEINVESTIGATOR5.RESPONSIBILITIESOFTHESPONSOR6.RESPONSIBILITIESOFTHEMONITOR7.MONITORINGOFSAFETY8.RECORD-KEEPINGANDHANDLINGOFDATA9.STATISTICSANDCALCULATIONS10.HANDLINGOFANDACCOUNTABILITYFORPHARMACEUTICALPRODUCTS11.ROLEOFTHEDRUGREGULATORYAUTHORITY12.QUALITYASSURANCEFORTHECONDUCTOFACLINICALTRIAL13.CONSIDERATIONSFORMULTICENTRETRIALSGuidelinesforgoodclinicalpractice(GCP)fortrialsonpharmaceuticalproducts

WHO

第二节临床试验规范

一、WHO的GCP指导原则前言专业术语名词解释1、临床试验的准备与必要条件2、临床试验方案3、受试者的保护4、临床试验研究人员的职责5、申报主办者的职责6、监督员7、安全性监察8、记录保存与数据处理9、统计与分析10、对试验药品的管理与责任11、药物权威管理当局的作用12、进行临床试验的质量保证13、有关多中心试验的考虑3.PROTECTIONOFTRIALSUBJECTS3.1DeclarationofHelsinki3.2Ethicscommittee3.3Informedconsent3.4ConfidentialityGCPfortrialsonpharmaceuticalproducts第二节临床试验规范

二、我国的GCP指导原则药品临床试验管理规范（GCP）国家药品监督管理局令(第13号)

一九九九年九月一日发布第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章统计分析与数据处理第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则

药品临床试验管理规范（GCP）第一章总则

第一条为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。第三条凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。

药品临床试验管理规范（GCP）第二章临床试验前的准备与必要条件

第四条所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则,并遵守中国有关药品管理的法律法规。

第三章受试者的权益保障第八条在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。

伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。第二节临床试验规范

三、赫尔辛基宣言的基本原则

于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上宣读并被大会采纳，1975年在日本东京举行的第二十九届世界医学大会上正式通过，此后于1983年、1989年和1996年分别经第三十五、四十一和四十八届世界医学大会修订。DeclarationofHelsinki

RecommendationsguidingphysiciansinbiomedicalresearchinvolvinghumansubjectsIntroductionI.BasicprinciplesII.Medicalresearchcombinedwithclinicalcare(Clinicalresearch)III.Non-therapeuticbiomedicalresearchinvolvinghumansubjects(Non-clinicalbiomedicalresearch)DeclarationofHelsinki

RecommendationsguidingphysiciansinbiomedicalresearchinvolvinghumansubjectsItisthemissionofthephysiciantosafeguardthehealthofthepeople.Hisorherknowledgeandconsciencearededicatedtothefulfillmentofthismission.Thehealthofmypatientwillbemyfirstconsideration.Aphysicianshallactonlyinthepatient’sinterestwhenprovidingmedicalcarewhichmighthavetheeffectofweakeningthephysicalandmentalconditionofthepatient.

DeclarationofHelsinki

Basicprinciples1.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectsmustconformtogenerallyacceptedscientificprinciplesandshouldbebasedonadequatelyperformedlaboratoryandanimalexperimentationandonathoroughknowledgeofthescientificliterature.2.Thedesignandperformanceofeachexperimentalprocedureinvolvinghumansubjectsshouldbeclearlyformulatedinanexperimentalprotocolwhichshouldbetransmittedforconsideration,commentandguidancetoaspeciallyappointedcommitteeindependentoftheinvestigatorandthesponsorprovidedthatthisindependentcommitteeisinconformitywiththelawsandregulationsofthecountryinwhichtheresearchexperimentisperformed.3.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectsshouldbeconductedonlybyscientificallyqualifiedpersonsandunderthesupervisionofaclinicallycompetentmedicalperson.Theresponsibilityforthehumansubjectmustalwaysrestwithamedicallyqualifiedpersonandneverrestonthesubjectoftheresearch,eventhoughthesubjecthasgivenhisorherconsent.DeclarationofHelsinki

Basicprinciples4.Biomedicalresearchinvolvinghumansubjectscannotlegitimatelybecarriedoutunlesstheimportanceoftheobjectiveisinproportiontotheinherentrisktothesubject.5.Everybiomedicalresearchprojectinvolvinghumansubjectsshouldbeprecededbycarefulassessmentofpredictablerisksincomparisonwithforeseeablebenefitstothesubjectortoothers.Concernfortheinterestsofthesubjectmustalwaysprevailovertheinterestsofscienceandsociety.6.Therightoftheresearchsubjecttosafeguardhisorherintegritymustalwaysberespected.Everyprecautionshouldbetakentorespecttheprivacyofthesubjectandtominimizetheimpactofthestudyonthesubject'sphysicalandmentalintegrityandonthepersonalityofthesubject.DeclarationofHelsinki

Basicprinciples7.Physiciansshouldabstainfromengaginginresearchprojectsinvolvinghumansubjectsunlesstheyaresatisfiedthatthehazardsinvolvedarebelievedtobepredictable.Physiciansshouldceaseanyinvestigationifthehazardsarefoundtooutweighthepotentialbenefits.8.Inpublicationoftheresultsofhisorherresearch,thephysicianisobligedtopreservetheaccuracyoftheresults.ReportsofexperimentationnotinaccordancewiththeprincipleslaiddowninthisDeclarationshouldnotbeacceptedforpublication.9.Inanyresearchonhumanbeings,eachpotentialsubjectmustbeadequatelyinformedoftheaims,methods,anticipatedbenefitsandpotentialhazardsofthestudyandthediscomfortitmayentail.Heorsheshouldbeinformedthatheorsheisalibertytoabstainfromparticipationinthestudyandthatheorsheisfreetowithdrawhisorherconsenttoparticipationatanytime.Thephysicianshouldthenobtainthesubject'sfreely-giveninformedconsent,preferablyinwriting.DeclarationofHelsinki

Basicprinciples10.Whenobtaininginformedconsentfortheresearchprojectthephysicianshouldbeparticularlycautiousifthesubjectisinadependentrelationshiptohimorherormayconsentunderduress.Inthatcasetheinformedconsentshouldbeobtainedbyaphysicianwhoisnotengagedintheinvestigationandwhoiscompletelyindependentofthisofficialrelationship.11.Incaseoflegalincompetence,informedconsentshouldbeobtainedfromthelegalguardianinaccordancewithnationallegislation.Wherephysicalormentalincapacitymakesitimpossibletoobtaininformedconsent,orwhenthesubjectisaminor,permissionfromtheresponsiblerelativereplacesthatofthesubjectinaccordancewithnationallegislation.Whenevertheminorchildisinfactabletogiveaconsent,theminor'sconsentmustbeobtainedinadditiontotheconsentoftheminor'slegalguardian.12.TheresearchprotocolshouldalwayscontainastatementoftheethicalconsiderationsinvolvedandshouldindicatethattheprinciplesenunciatedinthepresentDeclarationarecompliedwith.第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

1.应符合科学原则，并以充分的实验室和动物实验及全面了解有关科学文献为基础。2.试验方案应报送给特别指定的独立的委员会供其考虑评论和指导。3.必须由有医学资格的人员对受试者负责。4.试验目的的重要性不亚于对受试者的潜在风险。第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

5.应事先谨慎评估其对受试者及其他人预期利益及可能风险，对此进行比较权衡。对受试者利益的关注必须永远置于对科学与社会利益的关注之上。6.应注意尊重受试者的隐私，最大限度地减少试验对受试者身体、精神和人格的影响。7.医师应确信试验的危险性可以预见，如发现试验的危险性超过预期利益，应停止试验。

8.在发表研究结果时，医师有责任确保研究结果的准确性。与本宣言原则不符合的试验结果不应同意发表。9.每位候选的受试者均应被恰当地告知有关本项研究的目的、方法、预期利益、潜在危险及可能要承受的不适。并被告知有权退出试验。医师应获得受试者自愿给予的知情同意，最好是书面的。第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

10.必要时为避免受试者有被胁迫之嫌，知情同意书应由不参加本项试验并与其完全无关的医师来获取。11.当受试者无法律资格（如受试者身体或精神不健全或因未成年）时，应依照国家法律，从其法定监护人处取得知情同意书。12.研究方案中必须有已顾及道德方面考虑的说明，并应表明该方案符合本宣言的原则。第二节临床试验规范

有关人体实验的赫尔辛基宣言的基本原则

第二节临床试验规范

四、实施符合GCP的临床试验的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员

负责临床试验的研究者应具备的条件：（一）在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。（二）具有试验方案中所要求的专业知识和经验。（三）对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。（五）具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。（六）熟悉临床试验管理规范,遵守国家有关法律、法规和道德规范。第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会伦理委员会至少由5人组成，医学专业人员、法律专家、非医务人员组成的独立组织。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人或志愿者的知情同意书

知情同意书

我自愿参加××药物I期临床试验、包括耐受性试验与药代动力学研究。对本试验意义、目的和具体方法已经了解，也知道该药性能、药效和可能出现的不良反应。我已获通知，如在试验过程中我不愿继续参加时，我有权随时终止试验。我同意作为志愿者参加此项试验工作，并愿意按试验要求与试验者合作，完成试验任务。

志愿者：（签名）研究者：（签名）

年月日第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人或志愿者的知情同意书4、制定符合GCP要求的临床试验方案

制定符合GCP要求的临床试验方案Protocol为临床试验的主要文件，也可作为试验合同。试验背景理论基础和目的试验设计试验方法统计学试验执行和完成的条件······

研究者和申办者共同商定、签字报伦理委员会审批后实施第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员2、建立各单位的伦理委员会3、试验前获得病人的知情同意书4、制定符合GCP要求的临床试验方案5、建立标准化的标准操作程序（standardoperatingprocedure，

SOP）建立标准化的标准操作程序☆标准操作程序（standardoperatingprocedure，SOP）为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。☆包括：病情判断标准、疗效评价方法及标准、病情观察表格、使用的仪器及其调试、数据的收集和处理方法等。☆目的：使操作程序化、规范化、标准化，确保测定、试验结果准确无误。第二节临床试验规范

四、实施GCP的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员

2、建立各单位的伦理委员会

3、试验前获得病人的知情同意书

4、制定符合GCP要求的临床试验方案

5、建立标准化的标准操作程序SOP

6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系

新药开发研究与新药临床试验第一节新药研究开发的基本过程第二节临床试验规范第三节新药临床试验的方法

第四节临床试验有关问题第三节新药临床试验的步骤与方法

一、Ⅰ期临床试验二、Ⅱ期临床试验三、Ⅲ期临床试验四、Ⅳ期临床试验

一、I期临床试验

目的：在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为Ⅱ期临床试验制定安全有效的用药方案提