第3章临床药物代谢动力学

第3章临床药物代谢动力学主要内容药物的体内过程

药物代谢动力学参数临床给药方案的拟定与调整第一节

药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。

药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体被动转运

滤过简单扩散载体转运

主动转运易化扩散一、药物的转运机制与转运体药物转运体（transporter）

摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……

外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP……药物转运体转运体在药物体内转运过程的作用

吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp

）

多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。

P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.

二、药物的吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收

胃小肠大肠表面积小大小吸收酸性药液体药主要部位缓(控)释剂、栓剂方式被动吸收被动、主动吸收、其他被动为主胞饮、吞饮影响药物自胃肠道吸收的因素药物方面因素机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能血流量首关消除（first-passelimination）其他途径的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收三、药物的分布药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。影响药物分布的因素组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障

血脑屏障胎盘屏障血眼屏障

四、药物的代谢药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：

I相代谢反应：氧化、还原、水解

II相代谢反应：结合

药物代谢酶：CYP450酶CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。

肝CYP酶比例影响药物代谢的因素遗传因素：多态性

环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态年龄与性别

病理因素

药物代谢酶基因多态性异喹胍羟化代谢多态性

S-美芬妥英羟化代谢多态性

N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性

UGT酶系及其多态性

CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程

。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。肾排泄肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收第二节

药代动力学参数速率过程与速率常数一级速率过程：简单扩散过程

K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程

k0为零级速率常数一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartmentmodel)概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。①接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；②与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型（血管外给药）二房室模型（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数静注二室一级动力学模型C(ng/ml)logCt(h)t(h)α相β相药动学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC）单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量

AUC的计算——梯形法梯形法AUC的计算——积分法⑴静脉注射一室模型二室模型⑵血管外给药一室模型二室模型表观分布容积（Vd）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。

Vd的计算⑴静脉注射一室模型二室模型⑵血管外给药一室模型二室模型Vd的应用估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度①正常体液值：0.6L/kg；②药物Vd为0.1~0.3/kg，表明药物不易进入组织；③药物Vd>0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasmahalf-lifetime）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。

调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。t1/2的计算一室模型二室模型当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。清除率（CL）指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率

CL总

=CL肾

+CL肾外CL的计算根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算

静脉给药：血管外给药：CL的计算根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算

一室模型：CL=KVd

二室模型：CL=K10V1

CL的计算根据药物的消除机制计算

药物肾清除率（CLR）：指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。当药物部分或全部以原形从肾排泄时，可以下式计算CLR：U为尿内药物浓度，V为每分钟尿量，C为血浆中药浓度稳态及稳态药动学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）。一般给药后4~5个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。多次静脉注射给药后的药-时曲线稳态的主要药动学参数稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(CSS)max最低稳态血药浓度：(CSS)min平均稳态血药浓度：Cav积累系数：R负荷剂量：DL积累系数（R）用来反映多次给药后，药物在机体内的积累程度。药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL)药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量。临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，称为负荷剂量。DL

的计算静脉注射给药：血管外给药：

当τ=t1/2时

两个公式均可简化为：DL=2Dm

生物利用度（bioavailability）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类

绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。

相对生物利用度（Fr)指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）

Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间

在消除速率常数一定时，吸收速