阿司匹林用于糖尿病患者一级预防地位探讨

阿司匹林用于糖尿病患者一级预防地位探讨

——质疑or肯定阿司匹林在糖尿病患者心血管病一级预防

的质疑与肯定FDA不支持阿司匹林用于一级预防2014年5月，美国食品与药物管理局(FDA)发布警告，FDA在审查了当前数据后认为，当前证据并不支持无心血管事件人群常规应用阿司匹林用于心脏病发作的一级预防。

2015年ADA糖尿病指南仍推荐阿司匹林用于一级预防推荐10年CVD风险>10%(大部分男性>50岁或女性>60岁合并至少一项危险因素的糖尿病患者使用小剂量阿司匹林进行一级预防。

反对立场支持立场VSDiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57目录解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨2014JPPP研究:

阿司匹林用于老年人一级预防受质疑主要终点事件发生率%无阿司匹林阿司匹林HR，0.94（95%CI，0.77-1.15）；P=0.54事件发生时间，年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.入选14464例年龄60~85岁、合并高血压、血脂异常或糖尿病的老年患者，在已有药物的基础上服用阿司匹林肠溶片100mg或无阿司匹林治疗，主要复合终点包括：心血管死亡/心肌梗死/卒中和其他心血管死亡，非致死性卒中，非致死性心梗。阿司匹林和无阿司匹林组间主要终点事件发生率无明显差异为什么主要终点没有得出阳性结果？（1）

随访人群整体CVD风险低，需更长时间随访大部分患者使用了多种预防药物，降低了整体心血管风险，要观察阿司匹林获益可能需要更长的随访时间才能显现JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690比例%为什么主要终点没有得出阳性结果？（2）

阿司匹林依从性不佳阿司匹林使用率,%阿司匹林组患者依从性不佳，第1年依从性为88.9%，到第5年时已下降至76%年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.非阿司匹林组患者第1年阿司匹林使用率为1.5%，第5年时增至9.8%可见，JPPP研究中患者基线风险低以及阿司匹林应用不当（依从性差）是导致主要终点未获益的重要原因；尽管存在以上问题，研究结果仍显示阿司匹林可显著降低患者非致命性心肌梗死和TIA的风险

2014JPPP研究次要终点获益

阿司匹林显著降低非致命性心肌梗死和TIA风险JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死风险显著下降47%，TIA风险显著下降43%既往一级预防研究显示阿司匹林一级预防主要终点未获益原因是否与JPPP研究有相同之处？2008POPADAD：争议的起点BMJ2008;337:a18401276例40岁以上踝肱指数(ABI)小于0.99的1型或2型糖尿病患者。主要终点组间无差异多中心、随机、双盲、2×2析因设计，患者随机给予阿司匹林或抗氧化剂或联合治疗。主要终点：冠心病或卒中死亡复合终点、非致死性心肌梗死、卒中及下肢动脉缺血导致的踝关节以上截肢、冠心病或卒中死亡。时间（年）发生事件患者比例%复合终点冠心病或卒中导致的死亡012345Years非阿司匹林组阿司匹林组Log-RankTestP=0.16HR

0.8095%CI0.58~1.10%01086242008JPAD：推波助澜，再次掀起热议JAMA2008,300:2134纳入2539例30~85岁无动脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。一级终点为动脉粥样硬化事件，包括致死性或非致死性缺血性心脏病、致死性或非致死性脑卒中、外周动脉疾病。小剂量阿司匹林伴随着一级终点（动脉粥样硬化事件）重要、但未达到统计学显著意义的降低主要终点组间无差异动脉粥样硬化事件的百分比2008POPADAD研究：

多原因影响获益结果的出现事件年发生率为低于预期研究例数未达到设定值病人依从性差Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000POPADAD研究本身的缺陷，导致出现阴性结果：他汀和其他心脏药物越来越广泛的应用可能降低主要事件发生率及研究的整体效能其他药物的应用影响获益2008JPAD研究：

多原因影响研究的结果及推广Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000他汀和其他心脏药物越来越广泛的应用可能降低主要事件发生率及研究的整体效能。研究中患者所有患者降压药物使用率超过34%，他汀的使用率达到26%心血管病事件发生率为低于预期；导致研究效能严重不足日本人群心血管事件基线风险低，该研究结果可能更不适用于西方人群其他药物应用增加事件发生率低研究结果更不适用于西方人群JAMA.2008;300(18):2134-2141动脉粥样硬化事件发生%结果显示，对于年龄≥65岁糖尿病患者阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低HR，0.68P=0.047阿司匹林组非阿司匹林组10%8%6%4%2%0%6.3%9.2%JPAD研究：≥65岁糖尿病患者

使用阿司匹林主要终点显示获益JPAD研究：阿司匹林显著降低糖尿病患者

致命性心脑血管事件发生风险JAMA.2008;300(18):2134-41.P=0.00370.8%（n=1262）（n=1277）0.08%1.00%0.80%0.60%0.40%0.20%0.00%阿司匹林组非阿司匹林组致命性心脑血管事件发生率（%）结果显示，阿司匹林组致命性冠脉事件和致命性脑血管事件复合终点发生率低于非阿司匹林组（HR,0.10;95%CI,0.01-0.79;P=.0037）综上，患者基线心血管风险低，导致事件发生率不足，是导致阿司匹林用于一级预防获益不显著的主要原因。尽管如此，JPPP和JPAD研究仍显示了阿司匹林在次要终点的获益，同时，JPAD研究还显示了阿司匹林在部分人群（≥65岁）主要终点的获益。因此，不应否认阿司匹林在糖尿病患者一级预防的作用。目录解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨观察性队列研究显示：糖尿病患者心血管危险因素控制越多，获益越大样本：共纳入26636例2型糖尿病患者，评估危险因素控制与CVD发病入院的关系主要终点：首次因CVD入院研究结果：糖尿病患者血糖、血脂、血压3中危险因素控制的越好，患者获益越大；

3种危险因素均控制或血压和血脂控制的患者CVD发病率最低JGenInternMed.2013May;28(5):691-7未控制危险因素仅控制A1C仅控制SBP仅控制LDL控制A1C/SBP控制A1C/LDL控制SBP/LDL3个危险因素均控制首次心血管事件入院/1000患者-年发生率252015105018.211.19.610.310.96.17.216.9Steno-2研究显示：综合因素强化治疗

显著降低糖尿病患者心血管事件发生率NEnglJMed2008;358:580-91P<0.001随访年限

（年）常规治疗组综合因素强化治疗组

任意心血管事件累积发生率（%）020406080012345678910111213样本：研究共纳入160例2型糖尿病患者，随机分为常规治疗组及综合因素强化治疗组；综合因素强化治疗包括强化降糖、调脂治疗、降压治疗、应用肾素-血管紧张素系统抑制剂和阿司匹林主要终点：全因死亡中国人群研究显示：对2型糖尿病患者进行强化多因素干预，可达到大血管疾病的一级预防作用研究样本：共纳入150例病程小于1年，通过超声扫描3条大动脉不伴有临床动脉硬化性疾病或亚临床动脉硬化迹象的2型糖尿病患者，随机分为强化干预组和常规干预组研究结果：通过对病程短的2型糖尿病患者进行强化多因素干预，可以达到大血管疾病的一级预防研究提示：对糖尿病患者尽早给予强化多因素干预可使获益最大化DiabetesCare36:978–984,2013常规干预组强化干预组亚临床动脉粥样硬化%﹡与常规干预组相比P＜0.05﹡﹡﹡01234567随访时间（年）4030201002013中国2型糖尿病指南：

2型糖尿病患者ABC标准治疗筛查和临床决策路径A

阿司匹林B血压C血脂中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-4982015ADA糖尿病指南同样肯定

多危险因素综合管理在心血管疾病防治的地位2015ADA糖尿病指南强调综合控制多重危险因素是有效预防和延缓糖尿病患者心血管病的重要手段DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57构筑糖尿病患者心脑血管疾病综合防线

心脑血管疾病综合防治ABC策略综合控制多重危险因素已成为核心策略。这一策略可简单概括为ABC三个方面AA1CcontrolHbA1CAspirin阿司匹林BBPcontrol

血压达标CCholesterolmanagement血脂管理目录解析阿司匹林在心血管病一级预防中的质疑糖尿病患者心血管病一级预防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一级预防的获益与适宜人群选择阿司匹林用于糖尿病患者一级预防剂量探讨

Lancet1998;351:1755–62.

心肌梗死风险主要心血管事件风险36%15%阿司匹林显著降低伴糖尿病的高血压患者心血管事件风险p=0.03p=0.002主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡N=18790，50-80岁高血压患者。在降压治疗的基础上，阿司匹林75mg/dvs.安慰剂，目标DBP分别为≤90mmHg,≤85mmHg,≤80mmHg，随访3.8年。结果显示伴糖尿病的高血压患者获益与HOT整体人群获益一致HOT亚组Women’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295阿司匹林可降低女性糖尿病患者首次脑卒中风险缺血性脑卒中风险降低58%

脑卒中风险降低54%54%58%女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWHS亚组共纳入39876名健康女性医务人员，随机分至阿司匹林组（100mgqd）或安慰剂组，平均随访10.1年。主要终点事件为非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或心血管病性死亡。FDS研究显示阿司匹林降低糖尿病患者死亡风险DiabetesCare

February2010;33:317-321FDSP=0.041P=0.044常规服用阿司匹林组降低的死亡率（%）选取651例既往无心脑血管疾病的2型糖尿病患者，患者随机分至阿司匹林组或非阿司匹林组，探讨常规服用阿司匹林（≥75mg/d）在糖尿病一级预防中与心血管源性死亡和全因死亡的关系。心血管源性死亡率降低70%，全因死亡率降低47%心血管源性死亡率全因死亡率2015年最新综述

肯定了阿司匹林在糖尿病高危患者中的地位giventhemorbidityandmortalityassociatedwithASCVD,diabeticsathigh-riskf