病原生物学-RNA病毒与人类肿瘤

RNA肿瘤病毒与肿瘤整理pptRNA肿瘤病毒均为逆转录病毒科。以颗粒中含有逆转录酶为特点，病毒既能在宿主细胞中繁殖而不中断细胞分裂，也能使动物和人细胞转化，诱发人和动物产生肿瘤，故称为RNA肿瘤病毒或称逆转录病毒（retrovirus）。劳氏肉瘤病毒（RSV）是1911年由Rous首次发现的RNA肿瘤病毒。整理ppt逆转录病毒具有致癌能力和成瘤性，如引起动物产生白血病、淋巴瘤和其它恶性肿瘤等。在某些RNA肿瘤病毒还发现了病毒癌基因。逆转录病毒在自然界普遍分布，对动物的致瘤作用非常广泛，从爬虫类（蛇）、禽类直到哺乳类和灵长类动物整理ppt逆转录病毒的共同特点：有包膜球状、中型病毒(直径80-120nm)；基因组有2条相同的+RNA组成；具有反转录酶和整合酶；基因复制时，可生成DNA中间体，并与细胞染色体整合，称为前病毒或原病毒DNA；具有gag基因、pol基因和env的基因细胞受体决定病毒对组织的嗜性，成熟病毒以芽生方式释放。整理ppt逆转录酶与三种功能有关：①使RNA形成RNA－DNA杂交体；②杂交体解离出RNA；③再形成DNA－DNA双股链。整理ppt一、逆转录病毒科分类（一）泡沫病毒亚科（spumavirinae）病毒只在分裂的细胞中增殖，常向胞质内空泡芽生，使感染细胞发生泡沫变性，可以感染许多哺乳类动物（灵长类、仓鼠、牛和兔），尚未发现与人类疾病有关。表现为：①动物持续的感染；②虽然感染但并不发生病理性损害；③自发地形成泡沫空泡合体细胞。例如，猫合胞体病毒、牛合胞体病毒和猴泡沫病毒等，这些病毒在体外无转化作用。整理ppt（二）慢病毒亚科（lentivirinae）慢病毒亚科与神经系统和免疫抑制性疾病有关。包括HIV、Visna病毒和Maedi病毒等。Visna病毒引起的神经系统脱髓鞘疾病，潜伏期数月，疾病持续数周至数年，动物最终死亡。Maedi病毒只感染羊，引起羊肺腺瘤，肺可肿大为正常肺的2倍，潜伏期约2年，死亡率很高。整理ppt1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病综合症(LAS)病人分离到1株新的逆转录病毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒(LAV)。同时Gallo实验室也报道分离出类似病毒，称HTLV-Ⅲ。研究表明LAV/HTLV-Ⅲ与人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。国际病毒命名委员会将此2种病毒定名为人类免疫缺陷病毒（HIV）,属逆转录病毒中的慢病毒亚科。只有HIV感染人类。整理ppt（三）肿瘤病毒亚科（oncovirinae）是逆转录病毒中数目最多的，与动物的白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌的发生密切有关。

1998年国际病毒分类委员会（ICTV）根据病毒基因组结构和核苷酸序列及其相关性，将RNA肿瘤病毒亚科分为5个属。整理ppt1、α逆转录病毒属代表种为：禽白血病病毒(ALV)其它主要成员有：劳氏肉瘤病毒(RSV)

禽成髓细胞病毒(AMV)

劳氏相关病毒(RAV)

禽成红血细胞病毒(AEV)整理ppt包括外源性病毒(exogenousvirus)和内源性病毒(endogenousvirus)。外源性病毒是指在动物之间或细胞之间进行水平传播的病毒。有些外源性病毒的基因组还带有病毒癌基因，如RSV含有src癌基因。整理pptRSV病毒基因组的结构

调节和启动转录

LTRgag

polenv

src

LTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因编码病毒核心蛋白编码逆转录酶和整合酶编码病毒外膜蛋白编码酪氨酸蛋白激酶整理ppt内源性病毒是指病毒在初次感染机体或细胞后，其基因组整合到宿主细胞的DNA中，并成为宿主细胞基因组的一部分，以前病毒的形式存在，前病毒DNA可通过细胞分裂传递给子细胞。整理ppt2、β逆转录病毒属代表种：小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)MMTV能以包括外源性病毒和内源性病毒两种形式存在，它除了含有病毒必需基因（gag,pol,env）外，还含有一个功能尚不清楚的ORF，但不携带病毒癌基因。整理ppt外源性MMTV多发现于高乳腺癌的纯种小鼠（C3H）中，在乳腺组织和乳汁中大量存在，因此很容易通过乳汁传给乳鼠，并使之发展为乳腺癌。但内源性MMTV不论在低乳腺癌发生率，还是在高乳腺癌发生率的小鼠品系中均可以检测到，其MMTV前病毒DNA整合在宿主细胞的DNA中。整理ppt3、γ逆转录病毒属代表种:小鼠白血病病毒(MLV)其它主要成员：

Moloney小鼠白血病病毒(Mo-MLV)Harvey小鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)Abelson小鼠白血病病毒(A-MuLV)猴肉瘤病毒（SSV)整理ppt该病毒属包括大多数从啮齿动物、食肉动物和灵长类动物中分离的外源性病毒和内源性病毒，以及从鸟类中获得的部分外源性病毒，如网状内皮细胞增生病毒（REV）。在人类基因组中含有这一属的内源性缺陷前病毒DNA，但未见到病毒的复制颗粒。整理ppt4、δ逆转录病毒属代表种：牛白血病病毒（BLV)还包括人T细胞白血病病毒(HTLV)均为外源性病毒，BLV可引起牛产生B细胞淋巴瘤；HTLV能导致人发生T细胞淋巴瘤和某些神经系统疾病。整理ppt5、ε逆转录病毒属代表种：大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒整理ppt二、人类免疫缺陷病毒（HIV）艾滋病\获得性免疫缺陷综合症(AIDS)通过性、血液和母婴3种接触方式传播，是一种严重危害健康的传染性疾病。整理ppt背景艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。1981年6月5日，美国亚特兰大疾控中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病被命名为“艾滋病”。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病。这是我国第一次发现。整理pptHIV模型图脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p14内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶整理pptHIV的基因功能小结整理ppt1．env基因编码并糖基化成gp160，再裂解成gp120和gp41。

gp120含有抗原决定簇，是Th细胞表面CD4分子的配体，与病毒对T细胞的吸附有关。gp120与跨膜蛋白gp41以非共价键相连。gp41与靶细胞融合，促使病毒进入细胞内。

调节基因编码蛋白的功能整理ppt2．Pol基因编码聚合酶前体蛋白（P34），经切割形成蛋白酶、整合酶、逆转录酶、核糖核酸酶H，均为病毒增殖所必需。3．gag基因编码前体蛋白（P55），经蛋白酶水解成P17、P24、P7核蛋白，使RNA不受外界核酸酶破坏。整理ppt4．TaT基因编码P14蛋白，可与LTR结合，以增加病毒所有基因的转录率，也能在转录后促进病毒mRNA的翻译。5．Rev基因产物是一种顺式激活因子，增强gag和env基因的表达，以合成相应的病毒结构蛋白。6．Nef基因编码蛋白P27，对HIV基因的表达有负调控作用，蛋白作用于HIVcDNA的LTR，抑制整合的病毒转录。整理pptHIV的复制整理ppt艾滋病严重地威胁着人类的生存，已引起WHO及各国政府的高度重视，人员及经费投入惊人。据统计，目前全球有近4000万人感染了艾滋病病毒，成千上万人命丧于此。HIV感染者从感染初期算起，要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人。整理ppt艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹感染、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎等，后期常常发生恶性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而死亡。虽然全世界众多医学研究人员付出了巨大的努力，但至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物，也无有效预防的疫苗。整理ppt四、人类嗜T细胞病毒（HTLV）整理ppt

1、传播途径

（1）水平传播：性接触、输血、注射；（2）垂直传播：胎盘、产道和母乳。

2、所致疾病HTLV-1引起：成人T细胞白血病（ATL）和B细胞淋巴瘤；HTLV-2引起：毛细胞白血病，慢性CD4细胞淋巴瘤；

3、HTLV感染特点:无症状感染，潜伏期长，约1/20的感染者出现临床表现。整理ppt人类白血病（ATL）病因学研究经历了曲折的过程，直至20世纪80年代，美国(1980）和日本学者（1981）从人类T淋巴细胞白血病细胞分离出一种新的病毒，且在体外可连续传代，并证实与人类T细胞白血病有病因学上的联系。整理ppt目前从世界不同的实验室分离出的HTLV已达100多株，由于其RNA和主要核心抗原（P24、P19）的性质相似，归为HTLV-1型，并认为是引起成人T淋巴细胞白血病（ATL）的病原。

整理ppt1982年Kalyanaraman等报道，从美国西雅图1例毛细胞白血病的病人脾建立的细胞系，其性质为的成熟CD4＋T细胞，从中也分离出一种类型病毒，但是其P24与HTLV－Ⅰ型在放射免疫检测呈轻度的竞争，分子杂交技术分析两者的基因组只有一定的同源性，将此病毒归为HTLV-Ⅱ型病毒。整理ppt成人T细胞白血病由日本高月清（1977年）首先报道，是由HTLV-1感染所致的一种特殊类型白血病。均见于成人起病，自27～82岁。发生地区有集中高发性，如日本西南部。典型病例呈急性或亚急性，表浅淋巴结肿大（72％），肝大（47％），脾大（26％），但胸腺不受侵犯。整理ppt贫血、偶有血小板减少，白细胞增多。外周血原始淋巴细胞（＞10％）呈多形性改变。核扭曲畸形及凹陷很深，具有独特核型，也可见巨大细胞（比小淋巴细胞大四倍）。骨髓白血病细胞百分比较一般白血病为低。

整理ppt

HTLV结构两种HTLV病毒均呈球形，直径约100纳米，中心为病毒的RNA和逆转录酶，最外层系病毒包膜。HTLV核衣壳为螺旋对称，外被20面体对称的衣壳蛋白。整理ppt病毒基因组为含有两条相同的ss＋RNA。两端均有短重复序列，中间有gag、pol、env、tax和rex基因。基因组从5’→3’端次序排列为gag-pol-env三个结构基因和tax、rex两个调节基因，两端为LTR(长末端重复序列：RU5，U3)。HTLV-I和HTL-Ⅱ总序列中有65%核苷酸同源性，但在LTR序列中同源性最低(30%)，而在3’tax/rex调节基因中是最高(75%～80%)。整理ppt①gag基因编码产生p19、p24、p15抗原；②pol基因编码产生反转录酶(p95)、RnaseH和整合酶；③env基因编码产物为糖蛋白(GP61、GP69)可与CD4分子结合，并进一步裂解分别为GP46和GP21，前者分布在细胞表面，后者为跨膜蛋白；④在基因3’末端有独特部位称为pX，包括有四个小可读框即X-Ⅰ、X-Ⅱ、X-Ⅲ和X-Ⅳ其中X-Ⅲ和X-Ⅳ分别在HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ中编码调节基因rex(p27rex,p26rex)和tax(p40tax,p37tax)整理ppt整理pptHTLV对培养细胞的感染和转化作用HTLV-Ⅰ可感染体外培养的猴和家兔的淋巴细胞并使细胞转化。此外，人类的脐血或骨髓中的正常T淋巴细胞感染HTLV-Ⅰ型后，能导致不依赖转化细胞生长因子（TCGF）的永久生长的细胞。这种细胞的形态类似成人T细胞白血病细胞，细胞的表面标志也类似于成人T细胞白血病细胞。整理ppt

HTLV-Ⅰ型和Ⅱ型病毒基因组结构和致白血病的机理1、HTLV-Ⅰ型病毒基因组结构1983年Seiki等分析了HTLV-Ⅰ型病毒基因组的全核苷酸序列，结果表明是由9032个核苷酸组成，其中末端重复序列（LTR）为754个核苷酸；基因组的排列次序为gag-pol-env，未发现有onc基因，表明为非缺失性病毒。整理ppt但是在HTLV-Ⅰ型病毒核苷酸序列的env基因与3‘末端LTR之间有含约1600个核苷酸的特殊段，称为PX区域。Seiki等认为该区域及其编码的357个氨基酸产物与HTLV-Ⅰ型病毒的转化作用有关。整理ppt近年来认为与tax基因相应编码的P40Ⅺ和P37Ⅻ，具有反式作用的激活蛋白。P40Ⅺ作为一种反式作用因子(trans-actingfactor)可活化长末端重复序列(LTR)中的启动子和增强子及远隔的某些细胞基因等诱导细胞产生IL-2和IL-2R，刺激感染细胞CD4+T细胞不断增生和分裂达到不可控制的程度进而发生白血病整理ppt2、HTLV-Ⅱ型病毒基因组结构1984年Haseltine等研究表明HTLV-Ⅱ型的PX区域由1557个核苷酸组成，分