靶向药物分类及机制

艾必妥（Erbitux)爱必妥®是一种IgG1单克隆抗体，能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路。当爱必妥®与EGFR结合后阻断一系列生物学效应，减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要生理过程。爱必妥®还能促进EGFR内化，导致细胞表面受体下调及受体信号的减少。另外，爱必妥®能触发Fc受体表达的免疫效应细胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩解。表皮生长因子受体（EGFR）EGFR是一种存在于细胞表面的受体，通过促进肿瘤细胞的增殖、低分化、血管生成、侵袭和转移以及抑制凋亡等作用，在多种肿瘤的生长与发展中起关键作用。EGFR过度表达的癌症患者不仅预后差，而且侵袭性强，转移的风险增加。阻断EGFR能够阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及刺激细胞凋亡。而且，这些效应主要针对肿瘤细胞，因此副作用较化疗轻微得多。研究显示，结直肠癌的EGFR表达率高达72%-82%，因此，抗EGFR治疗对mCRC具有重要意义。表皮生长因子受体（EGFR）表皮生长因子受体（EGFR,人表皮受体1〔HER1〕）属于具有酪氨酸激酶活性的HER生长因子受体家族（该家族还包括HER2、HER3和HER4），该受体家族在细胞的生长、分化和存活等生理过程中发挥着重要作用。EGFR是分子量为170千道尔顿（kDa）的跨膜糖蛋白，由原癌基因c-erbB1编码。EGFR主要包含三个结构区域：胞外配体结合区，跨膜亲脂性片段和参与信号传导的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区域。一些内源性配体可以激活EGFR，它们包括：EGF、TGF-α、双向调节因子、肝素结合型EGF和β纤维素。当配体与受体胞外结构区域结合时，会引起胞膜构象改变，促进受体二聚化，活化蛋白激酶，继而激活基因的表达，最终导致一系列的细胞反应，对肿瘤细胞的生长、存活、DNA损伤及修复、血管生成、肿瘤的侵袭和转移等各方面都具有重要作用。EGFR结构大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括：结直肠癌（CRC72%-82%）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等。研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险增高、预后不良。用法用量初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min。初始剂量400mg/m2，静脉滴注120分钟以上，用于第一周。维持剂量250mg/m2，静脉滴注60分钟以上，每周一次。首次使用爱必妥®前，患者必须接受抗组胺药——H1受体阻断剂（如苯海拉明50mgiv）的预处理，以降低输液反应的风险。在后续的用药过程中，推荐使用（但非必须）相同的药物预处理。安维汀(Avastin)安维汀®是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。安维汀®可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点。VEGF血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果），可使“直接并且持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤策略。VEGFVEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成员组成的（见下表），该家族可调控脉管系统多重组分的生长和分化，尤其是血管和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用介导VEGF结构该图中的"缎带"为X线衍射晶体分析法下显示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1的两个结合区域（绿色）相结合安维汀®可通过三种关键机制发挥抗血管生成效应

使肿瘤血管退化

使存活血管正常化

抑制血管再生。用法用量应由有相关技术资质的专业医务工作者配制，采用无菌技术稀释后进行输注。

抽取所需剂量的安维汀®，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀®溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。

不能将安维汀®输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。用法用量首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上,。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。

推荐剂量为5mg/kg，第14天给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。多吉美（Sorafinib/Nexavar）索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.用法用量推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。口服，以一杯温开水吞服。舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍