体外诊疗试剂生产实施细则

体外诊疗试剂生产实施细则（征求意见稿）国家食品药品监督管理局二○○六年五月

体外诊疗试剂生产实施细则目录第一章总则第二章组织机构、人员与质量职责第三章设施、设备与生产环境控制第四章文献与统计第五章设计控制与验证第六章采购控制第七章生产过程控制第八章检查与质量控制第九章产品销售与客户服务控制第十章不合格品控制、纠正和防止方法第十一章不良事件、质量事故报告制度第十二章 附则附录A体外诊疗试剂生产用净化车间环境与控制规定附录B参考资料

体外诊疗试剂生产实施细则（征求意见稿）第一章总则为规范体外诊疗试剂生产公司的生产行为，增进产品质量控制和质量管理，根据《 医疗器械生产监督管理方法》等有关法规，特制订《体外诊疗试剂生产实施细则》（下列简称《细则》）。本《细则》所指的体外诊疗试剂是可单独或与仪器、器具、设备或系统组合使用，对人体样本在体外进行检查，用于对样本中的某个量进行检测或测量的体外诊疗检查程序的化学、生物学或免疫学物质。涉及试剂、试剂盒、试剂用品、校准（品）物、控制（品）物。本《细则》为体外诊疗试剂生产和质量管理的基本规定，合用于第二类、第三类体外诊疗试剂产品的设计开发、生产、销售和服务的全过程。体外诊疗试剂生产公司应按本《细则》的规定，建立对应的质量管理体系，形成文献和统计，加以实施并保持有效运行。第二章组织机构、人员与质量职责体外诊疗试剂生产公司应建立生产管理和质量管理机构，明确有关部门和人员的质量管理职责，并配备一定数量的与产品生产和质量相适应的专业管理人员。第三类体外诊疗试剂生产公司应最少有二名质量管理体系内部审核员。公司负责人必须对公司的质量管理负责，应明确质量管理体系的管理者代表。公司负责人和管理者代表应熟悉医疗器械有关法规并理解有关质量体系原则。体外诊疗试剂生产公司生产和质量的负责人应含有医学、医学检查学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学或药学等与所生产产品有关的专业大专以上学历，应含有有关产品生产和质量管理的实践经验。生产和质量负责人不得互相兼任。从事生产操作和检查的人员必须通过岗前专门培训，专职检查员应含有专业知识背景或有关行业从业经验，符合所从事的岗位规定。对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊规定产品的生产和质量检查人员应含有有关岗位操作资格或接受有关专业技术培训和防护知识培训，公司应将这类人员进行登记并保存有关统计。从事体外诊疗试剂生产和质量控制的各级人员应按本实施细则进行培训和考核，合格后方可上岗。第三章设施、设备与生产环境控制厂房、设施与设备应与体外诊疗试剂产品生产相适应，并应对厂房、环境、设施、设备等作出明确规定。生产公司必须有整洁的生产环境；厂区内应无污染区；生产、行政、生活和辅助区布局应合理。生产、研发、检查等区域应互相分开。仓储区要与生产规模相适应，原辅材料、包装材料、半成品、成品等各个区域必须划分清晰，避免出现差错和交叉污染。全部物料的名称、批号、使用期和检查状态等标记必须明确。台帐应清晰明确，做到帐、卡、物一致。仓储区域应保持清洁、干燥和通风，并含有防昆虫、其它动物和异物混入的方法。仓储环境及控制应符合规定的物料储存规定，并定时监控。如需冷藏，应配备符合产能规定的冷藏设备并定时监测设备运行状况、统计储藏温度。易燃、易爆、有毒、有害、含有污染性或传染性、含有生物活性或来源于生物体的物料其寄存应符合国家有关规定，应做到专区寄存并有明显的识别标记。其储存区只允许专门人员进入并负责保管和发放。厂房应按产品及生产工艺流程所规定的空气干净度级别进行合理布局。厂房与设施不应对原材料、半成品和成品造成污染或潜在污染。同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得互相干扰。生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、器具、物料，并按生产工艺流程明确划分各操作区域。部分或全部工艺环节对生产环境有空气净化规定的体外诊疗试剂产品的生产应明确规定空气净化等级，生产厂房和设施应按照本细则附录A《体外诊疗试剂生产用净化车间环境与控制规定》进行配备和控制。生产环境没有空气净化规定的体外诊疗试剂产品，应在清洁环境内进行生产。清洁条件的基本规定：要有防尘、通风、防昆虫及其它动物以及防异物混入等方法；人流物流分开，人员进入生产车间前应有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁方法；生产场地的地面应便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应光滑、平整、无缝隙，耐腐蚀、便于清洗、消毒；应对生产区域进行定时清洁、清洗和消毒；应根据生产规定对生产车间的温湿度进行控制。生产过程中所涉及的化学、生物及其它危险品，公司应列出清单，并制订对应的防护规程，其环境、设施与设备应符合国家有关安全规定。属于生物制品类（涉及血液制品）或有其它专用规定的体外诊疗试剂，其工艺过程应符合《中国生物制品规程》等专用规定，并配备与之相适应的生产条件。含有污染性和传染性的物料应在受控条件下进行解决，不应造成传染、污染或泄漏等。有生物活性的物料其操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。进行危险度二级及以上的病原体操作应配备生物安全柜，空气应进行除菌过滤方可排出。使用病原体类检测试剂的阳性血清应有防护方法。聚合酶链反映试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的建筑物中，避免扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具应分开、专用，严格清洗和消毒。应配备符合工艺规定的生产设备，配备符合产品原则规定的检查设备、仪器和器具，建立设备台帐。与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反映或吸附作用，不会对试剂造成污染。并应对设备的有效性进行定时验证。生产中的废液、废物等应有完备的回收与无害化解决方法，应符合有关的环保规定。工艺用水制水设备应满足水质规定并通过验证，其制备、储存、输送应能避免微生物污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定时清洗、消毒、维护。应配备水质监控的仪器与设备，并定时统计监控成果。配料罐容器与设备连接的重要固定管道应标明内存的物料名称、流向，定时清洗和维护。并标明设备运行状态。生产中使用的动物室应在隔离良好的建筑体内，与生产、质检分辨开，不得对生产造成污染。对有特殊规定的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有避免静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。对空气有干燥规定的操作间内应配备空气干燥设备，确保物料不会受潮变质。定时对除湿设备进行维护，监测室内空气湿度。第四章文献与统计控制生产公司应按YY/T0287原则规定和产品特点，阐明公司质量方针、质量目的，建立质量管理体系文献。生产公司应最少建立、实施、保持下列程序文献：1文献控制程序；2统计控制程序；3管理职责；4设计和验证控制程序；5采购控制程序；6生产过程控制程序；7检查控制程序；8产品标记和可追溯性控制程序；9生产作业环境和产品清洁控制程序10数据统计与分析控制程序；11内部审核控制程序；12管理评审控制程序；13不合格品控制程序；14纠正和防止方法控制程序；15顾客反馈与售后服务控制程序；16质量事故与不良事件报告控制程序。生产公司应最少建立、实施保持下列基本规程和统计，并根据产品的具体规定进行补充：1厂房、设施、设备的验证、使用、维护、保养等管理制度和统计；2环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和统计；3菌种、细胞株、实验动物、血清等物料的保管、使用、储存等管理制度和统计；4安全防护规定和统计；5仓储与运输管理制度和统计；6采购与供方评定管理制度和统计；7工艺流程图、工艺原则操作规程、8各级物料检查原则操作规程；9批生产、批包装、批检查统计；10试样管理制度及统计；11工艺用水规程和统计；12批号管理制度及统计；13标记管理制度；14校准品/质控品管理规程及统计；15检测仪器管理及计量器具周期检定制度和统计；16留样管理制度及统计；17内审和管理评审统计；18不合格品评审和解决制度及统计；19物料退库和报废、紧急状况解决等制度和统计；20顾客反馈与解决规程及统计；21环保及无害化解决制度；22产品退货和召回的管理制度；23人员管理、培训规程与统计。生产公司应建立文献的编制、更改、审查、同意、撤销、发放及保管的管理制度。发放、使用的文献应为受控的现行文本。已作废的文献除留档备查外，不得在工作现场出现。应按程序对统计进行控制，制订统计的目录清单或样式，规定统计的标记、贮存、保管、检索、处置的职责和规定，拟定统计的保存期限。统计应清晰、完整、不得随意更改内容或涂改并按规定签字。第五章设计控制与验证体外诊疗试剂生产公司应建立完整的产品设计控制程序，对设计谋划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改应有明确规定。设计过程中应按照YY/T0316-（IDTISO14971：）《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》原则的规定对产品的风险进行分析和管理，并能提供风险管理报告和有关验证统计。应建立和保存产品的全部技术规范和应用技术文献，涉及文献清单、引用的技术原则、设计控制和验证文献、工艺文献和检查文献等。应围绕产品的安全有效规定，对产品重要性能、生产环境、设施设备、重要原辅材料、采购、工艺、检查及质量控制方式进行验证，应提供对应的验证资料。自行研发设计、生产的产品应着重提供产品的研发和验证统计；分装产品应着重提供原材料的来源和质量控制方式。应能提供产品的注册型式检测报告。应根据验证对象提出验证项目、制订验证方案，并组织实施。验证工作完毕后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、同意。验证过程中的数据和分析内容应以文献形式归档保存。验证文献应涉及验证方案、验证报告、评价和建议、同意人等。生产一定周期后，应当对核心项目进行再验证。当影响产品质量的重要因素，如工艺、质量控制办法、重要原辅料、重要生产设备等发生变化时，质检或顾客反馈出现不合格项时，应进行有关内容的重新验证。生产车间停产超出十二个月，重新组织生产前应对生产环境及设施设备、重要原辅材料、核心工序、检查设备及质量控制办法等进行适宜的重新验证。第六章采购控制应建立体外诊疗试剂生产所用物料的采购控制程序文献并按照文献规定执行。应拟定外购、外协物料的清单，明确物料的技术指标和质量规定，对物料的重要程度进行分级管理。严格恪守质量规定进行采购和验收，按照物料的质量规定制订入库验收准则。应建立供方评定制度，所用物料应从正当的，含有资质和有质量确保能力的供方采购。。应建立合格供方名录并定时进行评定，保存其评定成果和评价统计。对已拟定的合格供方应与之订立较为固定的供需合同或技术合同以确保物料的质量和稳定性重要物料的采购资料应能够进行追溯，应按照采购控制文献的规定保存供方的资质证明、采购合同或加工技术合同、采购发票、供方提供的产品质量证明、批进货检查（验收）报告或试样生产及检查报告。外购的原则品和质控品应能证明来源和溯源性。应按照不同物料的性状和储存规定进行分类寄存管理。物料应按照规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存普通不超出三年。应定时盘点清库，储存期内如有特殊条件变化应及时复验。从医疗机构收集来的质控血清或抗血清必须能够提供血清的来源地、应由公司或医疗机构出具病原微生物的检测报告和定值范畴；应对其来源地、定值范畴、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确统计，并由专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。有特殊规定的物料应根据国家有关法规规定进行采购和进货检查。第七章生产过程控制采用外购分包装生产方式的体外诊疗试剂生产公司应能提供原产品生产厂商出具的分装生产授权书或同意书、有效的市场准入证明，公司必须含有进货检测能力。必要时应追溯原生产厂商的质量管理体系状况。应制订生产所需的工序流程、工艺文献和原则操作规程，明确核心工序或特殊工序，拟定质量控制点，并规定应形成的生产统计。应制订各级生产控制文献的编制、验证、审批、更改等管理制度。明确生产、检查设备的合用范畴和技术规定，建立维修、保养、验证管理制度，需要计量的器具应定时校验并有明显的合格标记。应按生产工艺和空气干净度级别的规定制订生产环境、设备及器具的清洁规程，明确清洁办法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂等规定。对生产环境进行定时检查或检测，确保能够达成规定的规定。应对每批产品中核心物料进行物料平衡核查。如有明显差别，必须查明因素，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品解决。批生产和批包装统计应内容真实、数据完整，经操作人及复核人签名。批统计应能追溯到该批产品的原料批号、全部生产和检查环节，统计不得任意涂改。统计如需更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可识别。批生产统计应按批号归档，保存至产品使用期后一年。不同种类的试剂产品的生产应做到有效隔离，以避免互相混淆和污染。有数条包装线同时进行包装时，应采用隔离或其它有效避免混淆的方法。前一种产品生产结束必须进行清场，确认合格后才能够入场进行其它生产，并保存清场统计。有关的配制和分装器具必须专用，使用后进行清洗、干燥等干净解决。根据产品工艺规程选用工艺用水，最少应选用新鲜制备的纯化水。工艺用水应明确水质规定，符合质量原则，应配备对应的储水条件和水质监测设备，明确储存条件和保存期限。应根据验证成果，规定工艺用水的检查周期，定时进行水质检查并保存检查统计。在生产过程中，应建立产品标记和生产状态标记控制程序，对现场各类物料和生产区域、设备的状态进行识别和管理。物料应按照先进先出的原则运行。应明确规定中间品的储存时间和条件。已被取样的包装应有取样标记。生产过程应含有可追溯性，应对物料及产品的追溯程度、追溯范畴、追溯途径等进行规定；应建立批号管理制度，对重要物料、中间品和成品进行批号管理，并保存和提供可追溯的统计。同一试剂盒内各组分批号不同时应尽量将生产日期靠近的组分进行组合，应在每个组分的容器上均标明各自的批号和使用期。整个试剂盒的使用期应以效期最短组分的效期为准。生产和检查用的菌毒种应标明来源，验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定和病原微生物实验室生物安全管理条例。应建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。生产用细胞应建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体，应对所用原料的来源和性质有具体的统计并可追溯。体外诊疗试剂产品的内包装材料不应对试剂质量产生影响，并应进行对应的验证，保存验证统计。第八章检查与质量控制应单独设立的产品质量检查部门，该部门应对取样、留样、样品保管、物料储存条件评价、物料质量和稳定性评价、干净室环境监测、检查和检查环境控制、签发和回绝签发检查报告、成品使用期的拟定、合格品评价放行、不合格品评审和解决、协助评定合格供方等与产品质量有关的事项负有质量职责，应制订有关操作规程并确保推行质量职责。并负责汇总、统计、分析质量检查数据及质量控制趋势。质量检查部门应设立独立的检查室，根据需要设立待检、检查、留样、不合格品等标记，分辨放置检品，配备专门的检查人员和必需的检查设备。有特殊规定的检查项目应按有关规定进行设立。应按照产品原则配备检测仪器，并建立档案和台帐。对计量器具需要制订周期检定计划，定时检定并保存检定报告，应做到帐、卡、物一致，仪器上检查状态标示应清晰明显。质量检查部门应定时或在使用前对检测设备进行校准，制订校准规程，查验检定状态，并加以统计。应规定在搬运、维护期间对检测设备的防护规定，投入使用前根据需要进行校准。当发现检测设备不符合规定时，应对以往检测成果的有效性进行评定，并采用适宜的纠正方法。使用国际原则品、国标品，厂级原则品应能够对其精确性进行溯源。对检测中使用的校准品和质控品应建立台帐及使用统计。应统计其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换办法）、重要技术指标、保存状态等信息。应定时复验其性能并保存统计。应建立留样检查制度，规定留样比例、留样检查项目、检查周期和判断准则。留样品应在适宜条件下储存，以确保复验规定。应建立留样品台帐，及时统计留样检查信息，留样检查报告应注明留样品批号、效期、检查日期、检查人、检查成果等信息。留样期满后应对留样检查报告进行汇总、分析并归档。对不含有检测能力的核心物料，能够通过委托检查或试样的方式对其质量状况进行验证。应保存试样批号、试样生产统计、检测报告、操作人员签字、同意人员签字等有关统计。放射性原材料应定时取样进行检查。应提供近来的注册检测报告和符合产品原则规定的出厂检查报告（统计），应有检查人员和产品放行同意人的签字。检查报告（统计）应真实、笔迹清晰、不得随意涂改和伪造。产品的检查统计应含有可追溯性。公司应定时实施内部质量审核和管理评审，按照本细则规定对公司内部质量管理体系的运行状况进行审核并出具审核报告。公司按照纠正和防止方法控制程序实施自查、自纠，保存审核报告和纠正、防止方法统计。包装标记、标签、使用阐明书须经公司质量管理部门校对后印制、发放、使用，应与注册同意的内容、样式、文字相一致。并应符合《医疗器械阐明书、标签、包装标记管理规定》的规定。应建立包装标记、标签、使用阐明书控制程序，严格印制、领用、回收、销毁。根据《生物制品批签发管理方法》，对用于血源筛查类体外诊疗试剂，应实施国家批签发制度，签发负责人应在国家食品药品监督管理部门备案，发生变更时应提前叁个月报告并抄报国家批签发实施的检测部门。第九章产品销售与客户服务控制公司应建立销售统计。根据销售统计能追查每批产品的销售状况，必要时应能及时全部召回。销售统计内容最少应涉及：品名、批号、效期、数量、收货单位和地址、联系人、发货日期、运输方式。销售统计应保存至产品使用期后一年。应指定部门负责调查、接受、评价和解决顾客反馈意见，保持统计并定时汇总和分析顾客反馈信息，及时通报有关部门，采用必要的纠正和防止方法。生产公司应建立产品退货和召回的程序，并保存统计。退货和召回统计内容应涉及：品名、批号、规格、效期、数量、退货和召回单位及地址、退货和召回因素及日期、解决意见。因质量因素退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁。第十章不合格品控制与纠正和防止方法应制订对不合格品控制的有关职责、权限的规定。对不合格品进行标记、隔离、专区寄存，避免不合格品非预期使用，并按照不合格品控制程序进行及时解决并保存统计。质量管理部门应会同有关部门对不合格品进行评审，确认产品不合格因素，并采用对应的纠正和防止方法。应保存评审和纠正和防止方法的统计，并在采用纠正或防止方法之后应验证其有效性。第十一章不良事件、质量事故报告公司应建立产品不良事件、质量事故监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。公司对顾客的产品质量投诉应进行具体统计和调查解决。对所发生的不良事件、质量事故还应当按规定报告有关监管部门。第十二章附则本细则中下列用语的含义是:物料：原料、辅料、包装材料、中间品等。重要物料：试剂产品构成中在性能上起到重要作用的成分。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达成预期成果的有文献证明的一系列活动。分包装生产：将外购的其它生产厂商的成品通过分包装成为本厂产品，但不变化产品的成分和性能，或只变化包装标签的生产方式。批：生产条件相对稳定时所生产的含有同一性质和质量的某种产品拟定的数量。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。据此可追溯和审查该批产品的生产历史。生产批：指在一段时间内，同一工艺条件下持续生产出的含有同一性质和质量的某种产品拟定的数量。注：对有些持续生产的产品，有时难以划分生产批，出于管理的需要，常以每一工作日或班次生产出的产品作为生产批。待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检查成果的状态。批生产统计：一种批次的待包装品或成品的全部生产统计。批生产统计能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的状况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适宜考虑可允许的正常偏差。原则操作规程：经同意用以批示操作的通用性文献或管理方法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工阐明、注意事项，涉及生产过程中控制的一种或一套文献。工艺用水：生产工艺中使用的水。溯源性：指一种测量成果或测量原则的值，都能通过一条含有规定不拟定度的持续比较链，与测量基准联系起来。干净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑构造、装备及其使用均含有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功效。顾客反馈：顾客对所购置使用的产品向生产厂家以书面、口头、电讯等形式告知的有关该产品在性能等方面的意见和建议。第三类体外诊疗试剂产品，其生产公司的质量管理体系由国家食品药品监督管理局组织人员按照本实施细则进行现场考核。具体产品目录由国家局制订。本《细则》中涵盖的体外诊疗试剂在生产过程中如涉及生物制品类范畴，由国家食品药品监督管理局组织人员按照本细则进行质量管理体系现场考核。可参考《药品生产质量管理规范生物制品GMP附录》中有关内容或有关专使用方法规的规定。部分体外诊疗试剂产品不允许采用外购分装的生产方式，公司必须含有对应的硬件条件和技术能力。该类产品目录由国家食品药品监督管理局制订。本《细则》由国家食品药品监督管理局负责解释。

附录A体外诊疗试剂生产用净化车间环境与控制规定对生产环境有净化规定的产品除应当满足《体外诊疗试剂产品生产实施细则》的通用规定外，其生产环境还应满足本附录的规定。不同干净级别生产区域的控制原则参见下表：表不同干净级别生产区域的控制原则干净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm沉降菌/皿100级3,5000110,000级350,0002,0003100,000级3,500,00020,00010300,000级10,500,00060,00015公司应明确工艺所需的空气净化级别，进入干净室(区)的空气必须净化。采用孔径为0.22μ或下列的滤膜过滤除菌，进行封闭式持续过滤分灌装的试剂可适宜减少环境空气净化级别。下列为推荐采用的环境净化级别：阴性、阳性血清或血液制品的解决操作应在最少10，000级环境下进行。并符合防护规定。酶联免疫吸附实验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反映（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、培养基、校准品与质控品等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、装配、以及内包装等工艺环节，最少应在100，000级净化环境中进行操作。酶类、抗原、抗体和其它活性类组分的配制及分装，其生产操作最少应在300，000级净化环境中进行。普通化学类诊疗试剂的生产应在清洁环境（符合第二十七条规定）中进行。厂房应有避免昆虫和其它动物进入的设施。公司应提供干净区内生产工艺流程图和空气调节、配电照明等平/立面图。新建、改建、扩建的干净区厂房应提供有资质的设计单位设计的图纸。在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。干净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采用其它方法，以减少灰尘积聚和便于清洁。干净区应配备空气消毒装置，有平面布置图、编号和使用统计。干净室(区)内多个管道、灯具、风口以及其它公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。干净室(区)应根据生产规定提供足够的照明。重要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊规定的生产部位可设立局部照明。厂房应有应急照明设施。干净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。更衣室、浴室及厕所的设立不应对干净室(区)产生不良影响。干净车间安全门向安全疏散方向启动，平时密封良好，紧急状况发生时应能确保畅通。干净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，应指定地点寄存，寄存地不应对产品造成污染。操作台（板）应光滑、平整、无缝隙、不脱落异物，便于清洗、消毒，不可用木质或油漆台面。干净室(区)的空气如可循环使用应采用有效方法避免污染和交叉污染。空气干净级别不同的相邻房间之间的静压差应不不大于5帕，干净室(区)与室外大气的静压差应不不大于10帕，应配备监测静压差的设备，并定时监控。干净室(区)的温度和相对湿度应与试剂产品生产工艺规定相适应。干净室(区)内安装的水池、地漏不得对物料产生污染。不同空气干净度级别的干净室(区)之间的人员及物料出入，应有避免交叉污染的方法。应建立、执行物料进出干净区的清洁程序，有脱外包装室、净化室和双层传递窗（或气闸室）。干净室(区)和非干净室(区)之间应有缓冲设施，干净室(区)人流、物流走向应合理。根据生产工艺规定，干净室(区)内设立的称量室和备料室，空气干净度级别应与生产规定一致，并有捕尘和避免交叉污染的设施。在净化车间内工作的人员应穿着符合规定的工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气干净度级别规定相适应，并不得混用。干净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气干净度级别使用的工作服应分别清洗、整顿，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制订清洗周期。100，00级以上区域的干净工作服应在干净区内洗涤、干燥、整顿，按规定灭菌。干净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经同意的人员进入。进入干净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触物料，净室(区)应定时消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定时更换，避免产生耐药菌株。在净化车间内工作的生产人员应有健康档案。直接接触产品的生产人员每年最少体检一次。应建立、执行人员进出干净区的清洁程序和管理制度，人员清洁程序合理。干净区的净化系统、消毒及照明等装置应按规定进行清洁、维护和保养并进行统计。在净化车间内工作的生产人员应接受净化车间卫生管理制度、个人清洁卫生制度、净化车间使用管理制度等内容的培训，合格后持证上岗。公司应在验证的基础上明确规定干净区环境监测的项目和频次，在静态检测合格前提下，公司应按规定进行干净室(区)内空气温湿度、压差、风速、沉降菌和尘粒数的定时监测，并保存监测统计。生产激素类试剂组分的干净室（区）应采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用。强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。附录B参考文献GBT19000-质量管理体系基础和术语；GBT19001-质量管理体系规定GBT19001-质量和（或）环境管理体系审核指南；GBT19023-质量管理体系文献指南；YY0033-无菌医疗器具生产管理规范YYT0316-医疗器械风险管理对医疗器械的应用YYT0287-医疗器械质量管理体系用于法规的规定YYT0467-医疗器械保障医疗器械安全和性能公认基本原则的原则选安全承认准则》国家食品药品监督管理局第22号令《医疗器械生产质量体系考核方法》《中国生物制品规程》；《药品生产质量管理规范》1998修订；《药品生产质量管理规范》1998修订（附录）；国家食品药品监督管理局第16号令《医疗器械注册管理方法》《医疗器械生产质量管理规范（GMP）》（草案）《药品GMP生物制品附录》（征求意见稿）《血液制品GMP认证检查评定原则》（征求意见稿）《放射性药品认证检查项目》GB/T16699-1996《放射免疫分析试剂盒的基本规定》WS181-1999《生产和使用放射免疫试剂（盒）放射卫生防护规定》附录C体外诊疗试剂产品研制状况现场核查规定为了规范体外诊疗试剂产品的注册，核算体外诊疗试剂产品注册申报资料的真实性，对体外诊疗试剂产品研制状况进行现场核查。第一条体外诊疗试剂产品研制状况现场核查是食品药品监督管理部门对所受理注册申请品种的研制、生产状况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始统计进行审查，并做出与否与申报资料相符评价的过程。第二条对第三类体外诊疗试剂产品，国家食品药品监督管理局会同省、自治区、直辖市食品药品监督管理局对所受理产品的申请组织进行现场核查，其它类别产品由省、自治区、直辖市食品药品监督管理局组织核查，公司考核申请报省级药监局。第三条注册申请人在申请考核时，提交有关材料，阐明所完毕的实验项目、涉及的重要设备仪器、原料来源、试制场地、委托研究或检测的项目及承当机构等状况。食品药品监督管理部门在受到公司考核申请后，30日内完毕核查。第四条现场核查的内容。（一）管理制度制订与执行状况：与否建立了与研制质量管理有关的制度及其执行状况。（二）研制人员：研制的重要实验人员及其分工，所承当实验研究的项目、研究时间、实验报告者等与申报资料、现场统计与否一致。（三）研制设备、仪器：能否满足研究所需，应对设备型号、性能、使用统计等进行核查。（四）试制与研究统计：实验研制方案及其变更、实验研制统计的时间、实验操作者签名与否与申报资料一致；工艺研究及其拟定工艺的实验数据、时间与否与申报资料一致；供稳定性研究和注册检查等所用样品的试制，临床实验用产品的制备等各项研制统计与申报资料与否一致；临床实验的实验数据与申报资料与否一致。（五）研制、生产状况及条件与有关规定与否相符合。涉及申请生产用样品生产条件与否符合《体外诊疗试剂生产实施细则》规定等。（六）原料购进、使用状况：重点核查：重要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量，重要辅料的来源；生物制品重点核查：1、生产及检定菌毒种、细胞来源、历史、检定、数量、传代稳定性以及三级库的建立、保存和管理的资料；2、生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；3、培养液及添加剂成分的来源和质量原则；4、生产用其它原料的来源和质量原则。（七）样品试制及留样状况：具体核查工艺研究、原则研究、稳定性研究、检查、临床实验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁统计，重点核查样品试制量与否能满足所从事研究需要的数量。（八）各项委托研究合同及有关证明性文献。第五条现场核查人员能够向被核查机构的实验人员就申报品种有关状况进行询问。注册申报负责人员与研制的重要实验人员，应在核查现场回答与被核查品种有关的问题。第六条核查结束后，现场核查人员应根据核查状况填写《药品研制状况核查报告表》，由现场核查人员、被核查机构有关人员签字并加盖其公章。第七条现场核查结论综合评价的原则：1、研制、生产状况及条件经实地确证以及对研究过程中原始统计进行审查后与申报资料一致的，结论为一致。2、研制、生产状况及条件经实地确证以及对研究过程中原始统计进行审查后与申报资料不一致的，结论为不一致。3、研制、生产状况及条件经实地确证以及对研究过程中原始统计进行审查后与申报资料不完全一致的，暂不做出与否一致的结论，核查人员须具体描写核查状况，提出解决意见。第八条现场核查人员要恪守下列纪律：（一）认真推行职责，实事求是，工作规范，确保现场核查的公正性和真实性。（二）核查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。（三）廉洁公正，不得接受被核查机构的馈赠、宴请，不得参加被核查机构组织的消费性活动，严格恪守各项廉政规定。（四）对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。体外诊疗试剂研制状况核查报告表受理号：产品名称注册分类注册申请人(公章)规格核查地址申请机构负责人（签名）核查状况试制原始统计：符合规定□基本符合规定□不符合规定□试制设施：适应□基本适应□不适应□研究用样品试制量：符合申报规定□基本满足规定□不能满足规定□临床实验样品试制量：满足研究需要□基本满足需要□不能满足需要□检查原始统计：符合规定□基本符合规定□不符合规定□检查仪器：适应□基本适应□不适应□

研制工作存在的问题：核查中发现的问题：综合评价：各核查人（签名）（省局公章）核查部门负责人（签名）省局负责人（签名）年月日体外诊疗试剂生产实施细则编制阐明一、体外诊疗试剂生产实施细则起草根据随着当代生物技术的不停发展，体外诊疗试剂新产品，新技术层出不穷，涉及的学科领域日益广泛。体外诊疗试剂产品的组分或原料有化学物质、也有生物制品（涉及血液制品）或其它物质，生产和质控过程也会涉及到多个活性生物物质的制备技术。为了对体外诊疗试剂质量管理体系更有效地进行控制，结合我局对体外诊疗试剂监管工作制订有关规定及规定的布署，起草了《体外诊疗试剂生产实施细则》。鉴于体外诊疗试剂产品的特殊性和风险程度，本实施细则参考了国内有关的法规规定，借鉴了医疗器械其它类产品生产实施细则和药品GMP的经验，同时考虑到与医疗器械质量体系管理规范衔接。体外诊疗试剂原按药品管理部分，生产公司管理是按《药品生产质量管理规范》的规定进行认证，现纳入医疗器械统一监管，本细则在起草过程中，在以《医疗器械-质量管理体系-用于法规的规定》（YY/T0287-idtISO13485：）为指导性文献的基础上，参考了《药品GMP生物制品附录》（征求意见稿），《血液制品GMP认证检查评定原则》（征求意见稿），以及药品认证操作性文献《生物制品认证检查项目》、《体外诊疗试剂认证检查项目》等的有关规定，遵照合用性原则对体外诊疗试剂的生产提出了原则性规定，旨在能够制订科学、合理、切合实际的生产规范，确保体外诊疗试剂产品的安全、可控。二、体外诊疗试剂生产实施细则起草过程9月，根据我局对体外诊疗试剂监管工作制订有关规定及规定的布署，针对体外诊疗试剂生产公司质量体系考核，起草制订了《体外诊疗试剂生产实施细则》。由于上海地区体外诊疗试剂生产公司较多，上海药监局对体外诊疗试剂的管理问题也做了比较进一步的调查研究，该“细则”的起草重要由上海局承当。9月22日完毕了初稿，经初步讨论和修改，9月26日至29日我司组织召开了“体外诊